Блокаторы Бета-Адренорецепторов

Блокаторы бета-адренергических рецепторов в последние годы нашли широкое распространение при лечении ряда терапевтических, в первую очередь сердечно-сосудистых, заболеваний. Основными показаниями к назначению этой группы препаратов являются стенокардия, артериальная гипертония и нарушения ритма сердца.

Различают неселективные, блокирующие бета1- и бета2-адренорецепторы (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, алпренолол, пиндолол), и кардиоселективные, имеющие преимущественно бета1-активность (метопролол, атенолол, ацебутолол, практолол, талинолол).

Некоторые из этих препаратов (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают симпатомиметической активностью. Это позволяет, хотя и незначительно, расширить сферу применения бета-адреноблокаторов с симпатомиметической активностью, например при сердечной недостаточности, брадикардии, у больных бронхиальной астмой.

Фармакокинетические различия (табл. 1.3) во многом обусловлены химическими особенностями препарата и резко отличаются в зависимости от липофильности или гидрофильности соединений. К липофильным препаратам относятся пропранолол, пенбутолол, окспренолол, метопролол, тимолол, пиндолол, ацебутолол, а к гидрофильным – надолол, соталол, атенолол.

Терапевтическая эффективность препаратов этой группы при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияния симпатической нервной системы на сердце, что приводит к уменьшению работы сердца и понижению потребления миокардом кислорода.

В результате блокады бета-адренорецепторов сердца снижается частота сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшается сократительная способность миокарда. Это приводит к увеличению объема и конечно-диастолического давления в левом желудочке и уменьшению сердечного выброса. Уменьшение сократимости миокарда, торможение центральных адренергических влияний (для препаратов, проникающих через ГЭБ) и антирениновое действие препаратов вызывают снижение систолического, а затем и диастолического давления. Блокада бета2-рецепторов периферических сосудов способна в начале лечения вызвать повышение периферического сопротивления, которое в дальнейшем нивелируется при включении антиренинового механизма. Уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости позволяют применять (бета-адреноблокаторы в качестве антиаритмических средств.

Таблица 1.3. Некоторые показатели фармакокинетики бета-адреноблокаторов.

При использовании бета-адреноблокаторов необходимо учитывать и другие реакции организма на их применение: возникновение спазма бронхов и гипергликемия вследствие блокады бета2-адренорецепторов. Для практического применения имеют значение следующие фармакологические особенности Рг-адреноблокаторов: кардиоселективность, наличие симпатомиметической активности, хинидино-подобное действие и продолжительность эффекта от приема препарата. Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении больных со стенокардией, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, поражениями периферических артерий, сахарным диабетом. Селективность, мембраностабилизирующее действие, симпатомиметическая активность реализуются при использовании больших доз! Препараты, обладающие симпатомиметической активностью, в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, вызывая отрицательный хронотропный эффект главным образом на высоте физической нагрузки, что имеет значение для больных стенокардией с наклонностью к брадикардии. Необходимо отметить, что кардиоселективность и внутренняя симпатомиметическая активность не оказывают существенного влияния на антиангинальную активность препаратов этой группы. Практически все бета-адреноблокаторы с небольшими различиями можно использовать для лечения больных со стенокардией, артериальной гипертензией и аритмиями. Ниже приводятся фармакокинетические и фармакодинамические характеристики наиболее широко применяемых бета-адреноблокаторов.

Каждому больному дозу бета-адреноблокаторов приходится подбирать индивидуально, руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровня АД. Подобранную эффективную дозу при отсутствии побочных эффектов назначают длительное время в качестве поддерживающей терапии. Это возможно благодаря тому, что привыкание к бета-адреноблокаторам не наступает. В этих целях предпочтительнее использовать препараты пролонгированного действия.

ПРОПРАНОЛОЛ (индерал, обзидан, анаприлин) – неселективный бета-адреноблокатор с мембраностабилизирующим действием без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием.

Пропранолол известен как:

• антиангинальный;
• антигипертензивный;
• антиаритмический;
• увеличивающий продолжительность жизни после инфаркта;
• при обструктивной кардиомиопатии;
• при тиреотоксикозе;
• при мигрени и сосудистой головной боли;
• при портальной гипертензии для профилактики кровотечения;
• для лечения “фобий”, в частности страх сцены,экзаменации, невроз.

Фармакокинетика. Биодоступность таблеток пропранолола после приема внутрь составляет менее 30%, а при использовании малых доз еще меньше. Период полувыведения препарата относительно короток – 2-3 ч. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень концентрации его в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных людей в 7-20 раз. Около 90-95% пропранолола находится в плазме в связанном с белком состоянии, т.е. в фармакологически неактивном. С мочой элиминируется 90% принятой дозы, в неизменном виде – менее 1%.

На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других бета-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами бета-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику ряда лекарств.

Пропранолол назначают внутрь, начиная с небольших доз – 10-20 мг, постепенно (особенно у пожилых людей и при подозрении на сердечную недостаточность) в течение 2-3 дней доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий период полувыведения препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 4-5 раз в сутки. Лечение может быть длительным.

Следует помнить, что высокие дозы пропранолола могут привести к учащению его побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД. Отменять препарат рекомендуется постепенно, особенно при длительном приеме либо при использовании больших доз (на 50% дозы в течение одной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать синдром отмены: учащение приступов стенокардии, развитие желудочковой тахикардии или инфаркта миокарда, а при артериальной гипертензии – резкий подъем АД. Форма выпуска: таблетки по 10 и 40 мг и ампулы по 1 и 5 мл 0,1%-ного раствора.

НАДОЛОЛ (коргард) – неселективный (бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Надолол обладает более выраженной антиангинальной активностью, чем пропранолол. Оказывает меньшее кардиодепрессивное действие, возможно, из-за отсутствия мембраностабилизирующей активности.

Абсорбируется в среднем около 30% принятой внутрь дозы препарата. Прием пищи не влияет на его абсорбцию. Препарат мало растворим в липидах. Только 18-21 % его дозы связывается с белками плазмы. Пик концентрации надолола в крови после приема внутрь достигается через 3-4 ч. Период полувыведения – от 14 до 24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки при лечении больных как стенокардией, так и артериальной гипертонией. Надолол не метаболизируется в организме человека. Этим объясняется длительный период полувыведения препарата и большая по сравнению с другими бета-адреноблокаторами продолжительность фармакологических эффектов. Надолол выводится почками и кишечником в неизменном виде. Полное выведение достигается только через 4 дня после однократно принятой дозы.

Надолол назначают по 40-240 мг 1 раз в сутки. Стабильный уровень его концентрации в крови достигается через 6-9 дней приема.

Выпускается в таблетках.

ОКСПРЕНОЛОЛ (тразикор, слоу-тразикор) – неселективный бета-адреноблокатор короткого действия с собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом. Инотропное и хронотропное действие окспренолола менее выраженное, чем у пропранолола.

Окспренолол хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, умеренно растворим в липидах. В плазме крови 80% препарата находится в связанном с белком виде. Период его полувыведения составляет 1-2 ч. Выводится почками.

Окспренолол может применяться при вегетососудистой дистонии с гипертоническим синдромом.

Выпускается в таблетках по 20 и 40 мг. Препарат назначают по 160-240 мг/сут в 4 приема.

ПИНДОЛОЛ (вискен) является неселективным блокатором бета-адренорецепторов с симпатомиметической активностью.

Пиндолол хорошо всасывается при приеме внутрь. Через 2 ч достигается его максимальная концентрация в крови. Отличается высокой биодоступностью. Период полувыведения составляет 3-6 ч, бета-блокирующий эффект сохраняется в течение 8 ч. С белком соединяется около 57% принятой дозы. С мочой выделяется 80% препарата (40% в неизменном виде), метаболиты его представлены в виде глюкуронидов и сульфатированных соединений. Недостаточность функции почек существенно не меняет констант элиминации и времени полувыведения. Препарат проникает через ГЭБ и плаценту. Совместим с диуретиками, антиадренергическими препаратами, метилдопой, резерпином, барбитуратами, наперстянкой. По блокирующему действию 2 мг пиндолола эквивалентно 40 мг пропранолола.

Пиндолол применяют по 5 мг 3-4 раза в день, а в тяжелых случаях – по 10 мг 3 раза в сутки. При необходимости препарат можно вводить внутривенно капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутривенном введении 2 мг.

Препарат вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект в покое, чем пропранолол. Он слабее, чем другие неселективные ?-адреноблокаторы, влияет на бета2-адренорецепторы и поэтому более безопасен при бронхоспазме и сахарном диабете.

Показания: стенокардия, сердечные аритмии, артериальная гипертензия (в средних и тяжелых случаях – совместно с диуретиками и другими гипотензивными средствами), обструктивная кардиомиопатия.

При артериальной гипертензии гипотензивный эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола: начало действия – через неделю, а максимальный эффект – через 4-6 нед. Имеется фиксированная комбинация вискена с диуретиком бринальдиксом (вискальдикс).