Лекарственные препараты. Антимикробные средства

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ. Возникновение и развитие инфекционного заболевания обусловливаются сложным комплексом взаимодействия двух организмов – человека и бактерии. Исходное состояние организма человека и вирулентность микроорганизма во многом определяют течение и исход болезни. Появление лекарственных препаратов, воздействующих на бактерии, позволило в большинстве случаев решить исход этой борьбы в пользу человека. Стойкого и полного успеха в лечении инфекционных заболеваний можно достичь только при детальной оценке сложной системы взаимодействий больной – микроорганизм – лекарство.

Компонента “больной” предусматривает следующие мероприятия.

• Необходимо по возможности перед началом антибактериального лечения провести бактериологическое исследование.
• Среди возрастных аспектов антибактериального лечения важно учитывать следующие факторы:
  

• относительный дефицит печеночной глюкуронилтрансферазы у новорожденных приводит к накоплению в организме левомицетина с последующим развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности;
• сульфаниламиды у новорожденных нарушают обмен билирубина;
• тетрациклины у растущих детей накапливаются в костной ткани и приводят, в частности, к изменению окраски зубов, нарушению развития костного скелета;
• снижение с возрастом функции почек обусловливает накопление аминогликозидов при их приеме у пожилых больных с последующим развитием токсических реакций.

Большинство используемых антибактериальных препаратов выводится почками или метаболизируется печенью, поэтому дозу конкретных препаратов выбирают в зависимости от степени поражения этих органов и наличия печеночной или почечной недостаточности.

Необходимо собрать анамнез у больного о предшествующей переносимости антибактериальных средств.

Больные со злокачественными новообразованиями, а также получающие цитостатическую или иммунодепрессивную терапию, часто предрасположены к развитию инфекционных процессов, вызванных флорой с низкой вирулентностью, особенно грамотрицательными бактериями. Гранулоцитопения меньше 5х109/л создает высокую степень риска развития септицемии и является показанием к профилактическому применению антибиотиков. Наличие лихорадки у таких больных должно расцениваться как показание к антибактериальной терапии, которую необходимо проводить, не дожидаясь бактериологического исследования.

Применение пенициллина и цефалоспоринов не является пагубным для плода. Однако препараты группы тетрациклина, стрептомицина, аминогликозиды могут приводить к более или менее выраженным повреждениям плода.

Компонента “микроорганизм”. Чувствительность. По степени чувствительности к основным антибактериальным препаратам микроорганизмы делят на три группы: чувствительные, при наличии которых рост возбудителей прекращается при терапевтической концентрации лекарства в крови; умеренно чувствительные, для угнетения роста которых требуются максимальные дозы препарата, и устойчивые – эффекта можно добиться только in vitro при высоких концентрациях антимикробного препарата, являющихся токсичными для макроорганизма.

Выживаемость. При воздействии антибактериальных препаратов in vitro небольшая часть бактерий продолжает жить при полной чувствительности к этому лекарству, в связи с чем не рекомендуется однократное введение массивной дозы – лучше предпочесть пролонгированное лечение до полного уничтожения возбудителя инфекции.

Устойчивость. Под устойчивостью микроорганизмов к антибактериальным препаратам подразумевается сохранение их способности к размножению при терапевтической концентрации этих веществ. Способность к образованию устойчивых штаммов различных возбудителей неодинакова.

Выделяют природную, т.е. естественную, устойчивость микроорганизмов, в том числе видовую, и приобретенную – первичную, вторичную и передаваемую экстрахромосомально. Природная устойчивость определяется тем, что либо препарат не может воздействовать на микроорганизм из-за отсутствия у последнего структур, на которые он влияет, либо не может преодолеть клеточную стенку микроорганизма. Первичная устойчивость микроорганизмов имеется еще до начала лечения антибактериальным препаратом, вторичная чаще всего является результатом бесконтрольного и бессистемного применения малых доз лекарства. Другая причина заключается в частом контакте микроорганизма с антимикробным средством у большого количества больных, подвергаемых лечению этим препаратом. В основе развития такого типа устойчивости лежат возникновение мутантных форм бактерий и их селекция, в результате чего изменяется проницаемость клеточной стенки микроорганизма для препарата или образуются ферменты, расщепляющие молекулу препарата, делая его неактивным. Другими словами, данный тип устойчивости имеет генетическое происхождение.

Внехромосомальная устойчивость возникает в результате появления плазмид и эписом, несущих генетическую информацию. Такой тип устойчивости наиболее характерен для грамотрицательных бактерий. В частности, устойчивость к левомицетину у “эпидемических” штаммов сальмонелл и шигелл контролируется плазмидами, что обусловливает быстрое распространение этих штаммов во время эпидемии, несмотря на применение антибиотиков широкого спектра действия. В настоящее время многие ферменты, определяющие устойчивость микроорганизмов к антибактериальным препаратам, хорошо известны. Так, бета-лактамазы стафилококков, Klebsiella, E.coli, P.mirabilis инактивируют ампициллин, пенициллин, цефалоспорины, а левомицетинацетилтрансфераза H.influenzae разрушает левомицетин. Аналогичным свойством обладают ацетилирующие, фосфорилирующие, аденилирующие ферменты преимущественно грамотрицательной флоры. Устойчивость кишечной и синегнойной палочек к аминогликозидам также связывают с действием специфических ферментов, вырабатываемых этими бактериями.

В соответствии со скоростью возникновения устойчивых мутантов при лечении антибактериальными препаратами выделяют два вида устойчивости: быструю – “стрептомициновую” и медленную – “пенициллиновую”. Первая развивается путем одноступенчатой, вторая – многоступенчатой мутации. Устойчивость микроорганизмов носит строго специфический характер в отношении отдельных или родственных по химической структуре групп препаратов. Это означает, что внутри групп отмечается полная или частичная перекрестная устойчивость к ним микроорганизмов. Например, в группе пенициллиноустойчивых микроорганизмов полная и перекрестная устойчивость наблюдается к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину, оксациллину и метициллину. Устойчивые к метициллину микроорганизмы обычно чувствительны к цефалоридину, но не наоборот. Устойчивые к цефалоридину устойчивы к первым двум антибиотикам. Устойчивость к гентамицину и тобрамицину сохраняется по отношению ко всем аминогликозидам, но не наоборот. Амикацин устойчив к ферментам, инактивирующим аминогликозиды, и только 6'-ацетилтрансфераза может его инактивировать. В этой связи у него нет перекрестной устойчивости с гента- и тобрамицином. Перекрестная устойчивость наблюдается ко всем препаратам группы макролидов и линкомицину, линкомицину и клиндамицину, тетрациклинам внутри группы и т.д.

• Профилактика развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам. В целях профилактики развития устойчивости микроорганизмов к лекарственным средствам необходимо руководствоваться следующими принципами.
• Проводить терапию с применением антибактериальных препаратов в максимальных дозах до полного преодоления болезни (особенно в тяжелых случаях); предпочтительный способ введения препаратов – парентеральный (с учетом локализации процесса).
• Периодически заменять широко применяемые препараты недавно созданными или редко назначаемыми (резервными). Некоторые препараты необходимо изъять из применения на несколько лет с целью восстановления чувствительности микроорганизмов к ним, т.е. проводить программу поочередной циклической замены антибактериального препарата.
• Теоретически оправдано комбинированное использование ряда препаратов.
• Препараты, к которым у микроорганизмов развивается устойчивость “стрептомицинового” типа, не следует назначать в виде монотерапии.
• Не заменять один антибактериальный препарат другим, к которому существует перекрестная устойчивость.
• К антибактериальным препаратам, назначаемым профилактически или наружно (особенно в аэрозольной форме), быстрее вырабатывается устойчивость, чем при их парентеральном введении или приеме внутрь. Местное применение антибактериальных препаратов должно быть сведено до минимума. При этом используются, как правило, агенты, не применяемые для системного лечения и с низким риском быстрого развития устойчивости к ним.
  

В хирургической практике различают пред-, интра- и послеоперационную профилактику осложнений с помощью антибиотиков. Профилактическое применение антибактериальных препаратов в хирургии оправданно и должно проводиться таким образом, чтобы обеспечить высокую концентрацию лекарственного средства в тканях той зоны, где предстоит операция. При этом концентрация в тканях должна быть выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного антибиотика и поддерживаться на таком уровне в течение всего оперативного вмешательства. Так, наибольшее проникновение в перитонеальные ткани у человека среди цефалоспоринов наблюдается у цефтриаксона (20 мкг/г ткани), для него характерно и наибольшее накопление в тканевой жидкости (более 100 мг/л).

Продолжительность операции и ее область определяют выбор антибиотика для профилактики с теми или иными фармакокинетическими характеристиками: короткий или длительный период полувыведения (Т1/2) из крови и тканей. Он должен совпадать с длительностью операции или превышать ее. В большинстве случаев для этого достаточно одной дозы, редко препарат вводится более 3 раз.

• Один раз в год проводить оценку вида антибактериального препарата, который чаще всего применялся для лечебных целей, и анализ результатов лечения. Следует различать антибактериальные препараты, применяемые наиболее часто и в тяжелых случаях, резервные и глубокого резерва.
• Систематизировать заболевания в зависимости от локализации очага воспаления и тяжести состояния больного; выделить антибактериальные препараты для применения в соответствующей области (органе или ткани) и для использования в исключительно тяжелых случаях, причем на их применение обязательно разрешение компетентных лиц, специально занимающихся антибактериальной терапией.
• Один раз в год оценивать вид возбудителя и устойчивость штаммов микроорганизмов, циркулирующих в больничной среде. Намечать меры борьбы для предупреждения внутрибольничной инфекции.
• При бесконтрольном применении антибактериальных средств усиливается вирулентность возбудителей инфекции и возникают формы, устойчивые к лекарственным средствам.
• Следует ограничить применение в пищевой промышленности и ветеринарии тех препаратов, которые используются для лечения людей.
• В качестве способа снижения резистентности микроорганизмов рекомендуется применение препаратов с узким спектром действия.
• Недостаточно интенсивное или неоправданно короткое лечение антибиотиками иногда лишь изменяет проявления и течение болезни, что затрудняет ее диагностику. Это может случиться у больного с лихорадкой неясного происхождения, у которого кратковременное применение стрептомицина может привести к снижению температуры и несвоевременному распознаванию туберкулеза, а также развитию резистентности бактерий.