Лекарственные препараты. Пенициллины

Пенициллины являются одним из наиболее используемых антибиотиков в клинической практике. Принято делить пенициллины на природные, имеющие гетероциклическую структуру, и их биологически активные аналоги, получаемые синтетическим или биосинтетическим путем.

Классификация пенициллинов

• Природные пенициллины (бензилпенициллин, его калиевая и натриевая соли и эфиры, феноксиметилпенициллин, новокаиновая соль, бициллин-1, бициллин-3, бициллин-5).

Полусинтетические пенициллины:

• пенициллиназоустойчивые пенициллины с преимущественной активностью по отношению к грамположительным микроорганизмам (в том числе образующим пенициллиназу многочисленным устойчивым стафилококкам): метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин;
• пенициллины широкого спектра действия, активные по отношению к большинству грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) и грамположительных (за исключением пенициллиназообразующих стафилококков) микроорганизмов. К ним относятся ампициллин, гентациллин, пивампициллин, талампициллин, амоксициллин;
• активные по отношению к синегнойной палочке и другим грамотрицательным бактериям: карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин;
• комбинированные антибиотики: ампиокс (ампициллин и оксациллин 2:1).

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН представляет собой одноосновную кислоту. В виде свободной кислоты препарат плохо растворим в воде и нестоек, поэтому в медицинской практике применяется в виде хорошо растворимых солей натрия, калия и т.д., а также эфиров. Пенициллин действует на микроорганизмы, расположенные как внутри, так и вне клеток. Действие его на внутриклеточные организмы менее надежно. Концентрация пенициллинов в клетке составляет 60% его концентрации в крови, в связи с чем 5-10% микроорганизмов, находящихся в клетках, выживают.

Натриевая соль бензилпенициллина действует на грамположительные кокки и палочки, за исключением Е.coli, H.influenzae, Klebsiella, Salmonella, Shigella, M.tuberculosis, P.aeruginosae, риккетсий, вирусов, простейших. Особенно высокочувствительны к пенициллину пневмококки (до 95% штаммов), гемолитические и пиогенные стрептококки. Лишь 10% штаммов золотистого стафилококка чувствительны к пенициллину, а эпидермальный стафилоккок резистентен к нему. Энтерококки, как правило, резистентны к пенициллину.

Препарат быстро всасывается и быстро выводится из организма при внутримышечном введении. При приеме внутрь он быстро разрушается пенициллиназами кишечной флоры и неустойчив в кислой среде, поэтому может применяться только парентерально. Средняя терапевтическая концентрация его в крови сохраняется 3 ч, поэтому препарат необходимо вводить не менее 6 раз в сутки.

Имеются существенные различия в фармакокинетике пенициллинов у новорожденных, причем у детей, родившихся с малой массой тела, отмечаются увеличение Т1/2 и сывороточной концентрации и падение клиренса, преимущественно почечного.

Уровень концентрации бензилпенициллина в крови зависит от состояния функции печени и почек. При нарушенной функции почек (например, у больных анурией) Т1/2 достигает 4-10 ч, а у больных, одновременно страдающих почечными и печеночными расстройствами, может увеличиваться до 16-30 ч.

Бензилпенициллин хорошо проникает во все ткани и жидкости организма, за исключением головного мозга, тканей глаза, серозных и синовиальных оболочек. Инактивируется в основном в печени (30-40%). Выводится с мочой как в биологически активной форме (50-70%), так и в виде метаболитов (6-АПК – активный метаболит и n-оксибензилпенициллин – пенициллин “X”), причем через почечные канальцы выделяется 80%, путем клубочковой фильтрации – 20% препарата. Бензилпенициллин в значительных количествах экскретируется с желчью, при этом концентрация препарата в ней в 3-5 раз выше, чем в крови. Небольшие количества бензилпенициллина выводятся с молоком, потом, слюной.

Скорость выделения препарата зависит от лекарственной формы, метода введения и индивидуальных особенностей организма больного. Быстрое выведение является недостатком антибиотика, что влечет за собой необходимость частых инъекций для поддержания достаточно высоких концентраций его в крови. Для устранения такого недостатка созданы препараты, которые медленно всасываются и трудно растворяются, что приводит к пролонгированию их эффекта.

Средняя терапевтическая однократная доза для парентерального введения бензилпенициллина – 1 млн. ЕД, суточная – 6 млн. ЕД.

В тяжелых случаях, например при инфекции (сепсис, инфекционный эндокардит, менингит, тяжелая форма острой пневмонии и др.), суточная доза может быть увеличена до 20 млн. ЕД.

Следует избегать смешивания растворов пенициллина с кислотами, щелочами, спиртами, перманганатом калия, перекисью водорода.

При тяжелых септических состояниях пенициллин вводят внутривенно микроструйно или капельно в дистиллированной воде для инъекций или в изотоническом растворе хлорида натрия. Добавление к раствору других медикаментов недопустимо. В вену вводят 1-2 раза в сутки в сочетании с внутримышечными инъекциями.

Пенициллин можно вводить эндолюмбально, внутриартериально, интратрахеально – через катетер, в виде аэрозолей, орошений растворами брюшной полости при нагноительных процессах в ней (во время оперативного вмешательства). Пенициллин можно вводить внутриплеврально.

Продолжительность лечения пенициллином колеблется от нескольких дней до 2 мес и более в зависимости от тяжести инфекционного процесса.

Применение бензилпенициллина показано во всех случаях установленной чувствительности возбудителя заболевания. Препарат остается антибиотиком выбора при лечении инфекции, вызываемой данным возбудителем. Подтверждение чувствительности считается обязательным при заболеваниях дыхательного, урогенитального тракта, при менингите, эндокардите и других тяжело протекающих инфекциях.

Противопоказанием к его назначению служат данные анамнеза об аллергических заболеваниях, обусловленных препаратами группы пенициллина, бронхиальной астмы. К побочным эффектам относятся аллергические реакции пенициллинового типа (до 12% случаев). Подобные реакции свойственны всем антибиотикам, содержащим в структуре бета-лактамное кольцо, однако возникают такие реакции с разной частотой.

Пенициллинрезистентные штаммы стафилококков могут быть чувствительными к метициллину, а метициллинрезистентные – устойчивыми к большинству остальных пенициллинов и цефалоспоринов.

ОКСАЦИЛЛИН относится к полусинтетическим пенициллинам изоксалитовой группы. По антимикробному спектру действия подобен метициллину.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, его биодоступность меняется в зависимости от приема пищи, поэтому оксациллин лучше принимать натощак. Терапевтическая концентрация препарата в крови сохраняется 3 ч после приема 0,5 г внутрь за час до еды или спустя 45 мин после еды. Растворы для парентерального введения сохраняют активность в течение 9 дней и более. Оксациллин проникает в различные органы и ткани подобно пенициллину. При внутримышечном введении концентрация оксациллина в крови выше, чем при приеме внутрь.

ДИКЛОКСАЦИЛЛИН – антибиотик, близкий к оксациллину, содержащий в своей молекуле 2 атома хлора, вследствие чего лучше проникает внутрь клетки. Диклоксациллин, клоксациллин и флуклоксациллин (одна молекула фтора и одна молекула хлора) стабильны в кислой среде желудка, поэтому хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность препаратов около 50%, через 30-40 мин после приема внутрь 500 мг наблюдается их максимальная концентрация в крови, Т1/2 галогенизированных пенициллинов менее часа. Уровень их в тканях по сравнению с другими пенициллинами низкий, хотя избирательно накапливаются в миндалинах, придаточных пазухах носа, бронхиальных железах, предстательной железе, хорошо накапливаются в синовиальной жидкости. При парентеральном введении диклоксациллина отмечается резкая болезненность. Диклоксациллин нельзя вводить внутриартериально ввиду его раздражающих свойств; следует избегать его попадания в подкожную клетчатку.

Выводятся препараты из организма главным образом с мочой и желчью.

При нарушении выделительной функции почек концентрация препарата в крови возрастает в 3-12 раз. Диклоксациллин и оксациллин метаболизируются в печени, причем диклоксациллин – в меньшей степени. Внепочечные механизмы очищения крови от данных антибиотиков действуют активнее, чем у других пенициллинов, поэтому они предпочтительнее для применения при почечной недостаточности, их вводят по обычным схемам и даже в условиях анурии.

Показаниями к применению галогенизированных антибиотиков служат стафилококковая и стрептококковая инфекции при наличии пенициллинрезистентных штаммов.

АМПИЦИЛЛИН относится к аминопенициллинам. Имеет широкий спектр действия, главным образом за счет грамотрицательной флоры. Ампициллин разрушается стафилококковой пенициллиназой, но, как и оксациллин, сохраняет кислотоустойчивость при приеме внутрь. По интенсивности действия на грамположительную флору менее активен, чем пенициллин, но превосходит метициллин и оксациллин, тетрациклин и левомицетин. Ампициллин активнее тетрациклина и левомицетина в отношении H.influenzae, M.(B.) Catarrhalis, Proteus, Shigellae, Enterococcus, а также E.coli. Антибактериальный эффект ампициллина усиливается при сочетании с аминогликозидами и оксациллином. Хорошо проникает в пазухи носа, однако концентрации в легочной ткани и мокроте низкие.

С учетом кинетики препарата (накопление его в моче и желчи) его применение внутрь при урогенитальных инфекциях и системных заболеваниях следует считать методом выбора, обеспечивающим стабильные концентрации антибиотика в крови. При разработке схемы лечения следует сопоставлять величину концентрации антибиотика в крови со значениями МПК для выделенного возбудителя. Ампициллин не обладает нефротоксическим действием.

Для лечения инфекции, вызванной негемолитическим стрептококком, пневмококком, менингококком и гемофильной палочкой, высокочувствительными к данному антибиотику, его концентрация в крови может не превышать 1 мкг/мл, что обеспечивается суточной дозой ампициллина 2 г.

Более высокие дозы антибиотика переносятся хорошо без развития токсических реакций в течение 1-1,5 мес и более; продолжительность лечения устанавливается индивидуально и определяется формой и тяжестью течения заболевания.

Ампициллин назначают по 0,5 г каждые 4-6 ч внутрь. Суточная доза 2-4 г, в тяжелых случаях до 10 г и более; внутримышечно вводят по 0,5 г через 4-6 ч, суточная доза 1-3 г. Препарат хорошо переносится больными и обладает низкой токсичностью.

При таких заболеваниях, как пневмония, обострение хронического бронхита и т.д., продолжительность лечения составляет 5-10 дней и более.

Низкая токсичность и практическое отсутствие опасности передозировки создают возможность применения антибиотика без особенных ограничений при лечении инфекции в условиях почечной недостаточности. Однако схему лечения корригируют, уменьшая дозу или увеличивая интервал между введениями. При остаточном азоте 80 мг% дозу антибиотика уменьшают до 2/3 суточной дозы, при остаточном азоте более 80 мг% – до 1/3 суточной дозы.

Ампициллин противопоказан при его непереносимости, повышенной чувствительности к пенициллину, значительных нарушениях функции почек.

Существуют другие формы этого лекарственного средства: ампициллинтригидрат (сладкий порошок, таблетки и капсулы) и натриевая соль ампициллина для внутривенного, внутримышечного и внутриполостного введения.