Лекарственные препараты. Пенициллины

АМОКСИЦИЛЛИН является активным метаболитом ампициллина. По антибактериальному спектру действия близок к ампициллину, однако его активность против чувствительных бактерий в 5-7 раз выше. Хорошо всасывается при приеме внутрь (в таблетках) и хорошо распределяется в органах и тканях. По степени проникновения в легочную ткань он превышает ампциллин. Однократная доза его составляет 0,25-0,5 г для приема внутрь каждые 8 ч и у детей 20-40 мг/кг в сутки, разделенных на три приема. При приеме равных доз концентрация амоксициллина в крови примерно в 2 раза выше концентрации ампициллина. Фармакокинетика препарата не меняется в зависимости от приема и состава пищи.

АМПИОКС является фиксированным сочетанием натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1; 1:1 или 2:3. Имеет преимущества перед каждым входящим в его состав компонентом: более широкий спектр действия, большую бактерицидность, умеренное связывание с белками плазмы крови, более высокую концентрацию в организме, возможность использования его в высоких дозах без токсических реакций, замедленное развитие устойчивости флоры к препарату или же отсутствие такой устойчивости. Наблюдаемый в ряде случаев синергизм объясняют связыванием оксациллином пенициллиназы, обычно препятствующей проявлению активности пенициллина по отношению к пенициллиназообразующим грамотрицательным возбудителям. Ампиокс назначают при тяжело протекающих инфекциях до определения антибиограммы.

Ампиокс хорошо всасывается при приеме внутрь, стабилен в кислой среде. Терапевтическая концентрация сохраняется до 6 ч. При внутривенном и внутримышечном введении его концентрация в 2-3 раза выше, чем при приеме внутрь. При введении в вену максимальная концентрация препарата достигается через 15 мин, а при внутримышечном введении – через 30-60 мин. Быстрому всасыванию препарата соответствует его быстрое выделение.

Разовая доза ампиокса 0,5-1 г, суточная – 2-4 г при приеме внутрь с интервалом 6-8 ч (при внутримышечном введении интервал 4-6 ч). В тяжелых случаях можно увеличивать дозу в 1,5-2 раза. Длительность приема – от 5-7 дней до 2 недель и более. При парентеральном введении недопустимо добавление в раствор антибиотика других лекарственных препаратов.

КАРБЕНИЦИЛЛИН обладает широким спектром антибактериальной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным возбудителям. Характерной особенностью является его активность против синегнойной палочки и бактероидов.

Устойчивые к ампициллину штаммы индолположительного P.mirabilis и других грамотрицательных бактерий могут обладать перекрестной устойчивостью к карбенициллину. Штаммы кишечной палочки, устойчивые к ампициллину, могут быть чувствительны к карбенициллину. На пенициллинрезистентные штаммы золотистого стафилококка он не действует. Активен против пенициллинчувствительных анаэробов, особенно В.fragilis.

Карбенициллин разрушается в кислой среде желудка, при приеме внутрь плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят парентерально. Однако имеется инданиловое соединение карбенициллина (кариндациллин), не разрушающееся в желудке; степень его абсорбции составляет 40%. Максимальная концентрация при введении препарата в вену достигается через 15 мин с резким снижением ее к 4-6 ч, при внутримышечном введении максимальная концентрация отмечается через 30-60 мин и снижается также через 6 ч; T1/2 – 1 ч.

Распределение препарата в организме изучено недостаточно, но, по данным экспериментальных исследований, он распределяется подобно пенициллину. В норме 4-10% препарата проникают через ГЭБ, в мокроте его уровень достигает 10-18% сывороточной концентрации, а при применении в дозе 600 мг/кг – увеличивается до 80 мкг/мл. При кистозном фиброзе концентрация препарата в мокроте составляет 0-18 мкг/мл. Выводится почками и печенью (соответственно 85 и 15%). При нарушении функции почек требуется обязательная коррекция дозы. При клиренсе креатинина 10-30 мл/мин антибиотик следует вводить в дозе 2-4 г.

Показания к назначению карбенициллина те же, что и для ампициллина. При пневмонии, вызванной синегнойной палочкой, карбенициллин вместе с аминогликозидами хорошо проникает в легочную ткань и мокроту. Используют также для лечения септицемии у больных с нейтропениями.

ТИКАРЦИЛЛИН. Имеется синергизм между тикарциллином и гентамицином, тобрамицином, амикацином против штаммов Pseudomonas aeruginosa. Некоторые штаммы микроорганизмов, таких, как Acinetobacter, Citrobacter, Serratia, чувствительны к тикарциллину. Препарат нестабилен в присутствии пенициллиназы. Некоторые штаммы Pseudomonas очень быстро становятся резистентными к препарату.

T1/2 препарата составляет 70 мин, имеется зависимость между клиренсом креатинина и периодом полуэлиминации препарата. Контроль за дозой необходим при тяжелой почечной недостаточности. Тикарциллин может быть применен при гемодиализе.

Обнаруживается в тканях, интерстициальной жидкости при парентеральном введении, проникает через ГЭБ в умеренных количествах. При кистозном фиброзе концентрация в мокроте достигает 3-12 мкг/мл.

Препарат применяют при септических состояниях, тяжелой бронхолегочной инфекции и эмпиеме плевры, кистозном фиброзе, бактериальном поражении мочеполовой сферы, кожи и подкожной клетчатки, анаэробной инфекции.

Применяют в зависимости от тяжести инфекции и функции почек внутривенно или внутримышечно до 18-20 г/сут (каждые 4-6 ч); у детей – по 200-300 мг/кг в сутки. У новорожденных с тяжелой грамотрицательной инфекцией (Pseudomonas, Proteus, Е.coli) и массой тела до 2000 г в возрасте до 7 дней применяют по 75 мг/кг через 12 ч, в возрасте более 7 дней – по 75 мг/кг каждые 8 ч. У детей, масса тела которых при рождении превышала 2000 г, в возрасте до 7 сут доза тикарциллина выше – 75 мг/кг через 8 ч, а в возрасте более 7 сут составляет 100 мг/кг 3 раза в день.

Спектр действия тикарциллина расширяется при его комбинации с клавулановой кислотой (тиментин). Тикарциллин разрушается бета-лактамазами, вырабатываемыми синегнойной, гемофильной, кишечной палочками, провиденсией, протеем, моракселлой. Тиментин высокоактивен против бета-лактамазопродуцирующих и бета-лактамазонегативных штаммов грамотрицательных бактерий. Применяют по тем же показаниям, что и тикарциллин.

ПИПЕРАЦИЛЛИН (пипрацил) имеет в своей структуре пиперазиновую группу и относится также к антипсевдомонадным пенициллинам. По спектру действия близок к карбенициллину, активен против P.aeruginosae, Klebsiellae, Enterobacteriaceae, H.influenzae и Neisseriae. Большое число штаммов синегнойной палочки и близких бактерий сохраняют чувствительность к пиперациллину: его активность в 2 раза выше азлоциллина, в 4 раза – мезлоциллина и тикарциллина и в 8 раз – карбенициллина. Однако чувствительность карбенициллинрезистентных штаммов P.aeruginosae значительно ниже. К пиперациллину чувствительны 100% штаммов кишечной палочки, протея, ацинетобактера, синегнойной палочки, до 90% изолятов клебсиеллы. Цефотаксимрезистентные штаммы энтеробактер, цитробактер, серрации резистентны к пиперациллину. Бета-лактамазы, продуцируемые S.aureus и типами TEM, OXA и CAPB грамотрицательных бактерий, разрушают пиперациллин. Пиперациллин достаточно устойчив к действию цефалоспориназ.

Вводят внутривенно или внутримышечно. При внутривенном введении болюсом 2, 4, 6 г через 30 мин определяется максимальная концентрация препарата в крови – 300, 410 и 775 мкг/мл, стационарная концентрация 420 мкг/мл. При внутримышечном введении также через 30 мин достигается максимальная концентрация, но она составляет 40 мкг/мл.

T1/2 колеблется от 0,5 до 1 ч. Препарат выводится преимущественно почками: за сутки элиминируется 60-80% препарата; концентрация в моче при внутривенном введении выше, чем при внутримышечном. При умеренной почечной недостаточности T1/2 увеличивается в 2 раза и в 5-6 раз – при тяжелой. У новорожденных и пожилых больных T1/2 удлиняется, а общий клиренс снижается. С белками сыворотки связывается 16-20% введенного препарата. Он хорошо распределяется в органах и тканях, включая легкие, предстательную железу, сердце, в больших концентрациях накапливается в желчи (до 3-4 мкг/мл), хорошо проникает через ГЭБ у больных менингитом. После внутривенного введения 4 г препарата его концентрация в мокроте через 2 и 6 ч составляет 12,2 и 4,9 мкг/мл, а коэффициент проникновения в мокроту колеблется от 15 до 25%. У больных муковисцидозом в мокроту проникает не более 10% препарата, а в плевральном экссудате его содержание составляет 50% сывороточной концентрации. Применяют в дозе 2-4 г каждые 6-8 ч, максимальная доза 24 г/сут. У детей доза пиперациллина составляет 100-200 мг/сут, при тяжелом течении инфекции – до 300 мг/кг.

Эффективность пиперациллина при лечении пневмонии и хронических инфекций дыхательных путей выше, чем при использовании ампициллина (соответственно 81,5; 67,5 и 64; 47,2%). Обычно клиническая и бактериологическая эффективность при применении пиперациллина при бронхолегочной инфекции составляет 80-100%, что выше, чем при применении карбенициллина. Эффективность пиперациллина в комбинации с другими антибиотиками у больных с инфекционными поражениями и нейтропениями (74%) была сравнима с таковой при использовании цефотаксима и амикацина (78%), а также моксалактама и амикацина (79%). В монотерапии при лечении тяжелых системных бактериальных инфекций эффект пиперациллина, по-видимому, равен цефтазидиму.

Побочные эффекты: тромбофлебиты (4%), геморрагический диатез (17,2%), лейкопения (4%), эозинофилия (5-6%), транзиторная гиперферментемия (2,3%); они свойственны и другим пенициллинам этого ряда.

Азлоциллин и мезлоциллин относят к уреидопенициллинам: они отличаются от ампициллина наличием в боковой цепи ацильного производного мочевины.

МЕЗЛОЦИЛЛИН (байпен, мезлин) и азлоциллин (азмин, акуропен) обладают широким спектром действия. К ним чувствительны стрептококки, включая пневмококк, пенициллинчувствительные микроорганизмы, гемофильная палочка. Отмечается высокая чувствительность энтеробактерий, протея, ацинетобактера, серрации, клебсиеллы (у 70% штаммов), синегнойной палочки. Однако концентрация для ингибирования последних довольно высока (64-128 мкг/мл). Бета-лактамазы грамотрицательных бактерий гидролизуют мезлоциллин.

По фармакокинетике азлоциллин и мезоциллин близки друг к другу. Мезлоциллин применяют внутривенно. Он хорошо проникает в органы и ткани; с белками крови связывается 20-40% введенного препарата. Терапевтические концентрации определяются в мокроте, бронхиальном секрете, моче, коже, костях, мышцах, плевральной жидкости (в мокроте 1-5 мкг/мл). Выводится преимущественно с мочой и в небольшом количестве с желчью. С увеличением дозы препарата его концентрация в крови пропорционально не увеличивается, а повышение дозы сопровождается снижением общего, внепочечного и почечного клиренса.

При ХПН у маленьких детей и пожилых людей T1/2 увеличивается. У больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью необходимо уменьшить дозу препарата на 50%.

Применяют по 2-5 г 3 раза в сутки, а в тяжелых случаях суточная доза может быть увеличена до 20 г.

При применении мезлоциллина в случае чувствительной к нему флоры, включая резистентные к ампициллину и карбенициллину штаммы, эффективность составляет 86%, а элиминация микробов наблюдается в 82% случаев. Есть также сообщение о том, что элиминация грамотрицательных микробов имеет место в 63-100% (в среднем 83%) случаев, энтеробактерий – в 33-88% (в среднем 72%), Р.аеruginosae – в 41%, гемофильной палочки – в 100% случаев. В целом элиминировали 64% бактерий. Очень хороший эффект получен при лечении тяжелой бронхолегочной инфекции у пожилых больных с сопутствующей серьезной соматической патологией; выздоровление отмечено у 90% больных.

По своей эффективности препарат сравним с аминогликозидами, однако не обладает столь выраженными нефротоксическими свойствами.

Побочные эффекты такие же, как при применении пиперациллина.