Лекарственные препараты. Пенициллины

Пенициллины являются одним из наиболее используемых антибиотиков в клинической практике. Принято делить пенициллины на природные, имеющие гетероциклическую структуру, и их биологически активные аналоги, получаемые синтетическим или биосинтетическим путем.

Классификация пенициллинов

• Природные пенициллины (бензилпенициллин, его калиевая и натриевая соли и эфиры, феноксиметилпенициллин, новокаиновая соль, бициллин-1, бициллин-3, бициллин-5).

Полусинтетические пенициллины:

• пенициллиназоустойчивые пенициллины с преимущественной активностью по отношению к грамположительным микроорганизмам (в том числе образующим пенициллиназу многочисленным устойчивым стафилококкам): метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин;
• пенициллины широкого спектра действия, активные по отношению к большинству грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) и грамположительных (за исключением пенициллиназообразующих стафилококков) микроорганизмов. К ним относятся ампициллин, гентациллин, пивампициллин, талампициллин, амоксициллин;
• активные по отношению к синегнойной палочке и другим грамотрицательным бактериям: карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин;
• комбинированные антибиотики: ампиокс (ампициллин и оксациллин 2:1).

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН представляет собой одноосновную кислоту. В виде свободной кислоты препарат плохо растворим в воде и нестоек, поэтому в медицинской практике применяется в виде хорошо растворимых солей натрия, калия и т.д., а также эфиров. Пенициллин действует на микроорганизмы, расположенные как внутри, так и вне клеток. Действие его на внутриклеточные организмы менее надежно. Концентрация пенициллинов в клетке составляет 60% его концентрации в крови, в связи с чем 5-10% микроорганизмов, находящихся в клетках, выживают.

Натриевая соль бензилпенициллина действует на грамположительные кокки и палочки, за исключением Е.coli, H.influenzae, Klebsiella, Salmonella, Shigella, M.tuberculosis, P.aeruginosae, риккетсий, вирусов, простейших. Особенно высокочувствительны к пенициллину пневмококки (до 95% штаммов), гемолитические и пиогенные стрептококки. Лишь 10% штаммов золотистого стафилококка чувствительны к пенициллину, а эпидермальный стафилоккок резистентен к нему. Энтерококки, как правило, резистентны к пенициллину.

Препарат быстро всасывается и быстро выводится из организма при внутримышечном введении. При приеме внутрь он быстро разрушается пенициллиназами кишечной флоры и неустойчив в кислой среде, поэтому может применяться только парентерально. Средняя терапевтическая концентрация его в крови сохраняется 3 ч, поэтому препарат необходимо вводить не менее 6 раз в сутки.

Имеются существенные различия в фармакокинетике пенициллинов у новорожденных, причем у детей, родившихся с малой массой тела, отмечаются увеличение Т1/2 и сывороточной концентрации и падение клиренса, преимущественно почечного.

Уровень концентрации бензилпенициллина в крови зависит от состояния функции печени и почек. При нарушенной функции почек (например, у больных анурией) Т1/2 достигает 4-10 ч, а у больных, одновременно страдающих почечными и печеночными расстройствами, может увеличиваться до 16-30 ч.

Бензилпенициллин хорошо проникает во все ткани и жидкости организма, за исключением головного мозга, тканей глаза, серозных и синовиальных оболочек. Инактивируется в основном в печени (30-40%). Выводится с мочой как в биологически активной форме (50-70%), так и в виде метаболитов (6-АПК – активный метаболит и n-оксибензилпенициллин – пенициллин “X”), причем через почечные канальцы выделяется 80%, путем клубочковой фильтрации – 20% препарата. Бензилпенициллин в значительных количествах экскретируется с желчью, при этом концентрация препарата в ней в 3-5 раз выше, чем в крови. Небольшие количества бензилпенициллина выводятся с молоком, потом, слюной.

Скорость выделения препарата зависит от лекарственной формы, метода введения и индивидуальных особенностей организма больного. Быстрое выведение является недостатком антибиотика, что влечет за собой необходимость частых инъекций для поддержания достаточно высоких концентраций его в крови. Для устранения такого недостатка созданы препараты, которые медленно всасываются и трудно растворяются, что приводит к пролонгированию их эффекта.

Средняя терапевтическая однократная доза для парентерального введения бензилпенициллина – 1 млн. ЕД, суточная – 6 млн. ЕД.

В тяжелых случаях, например при инфекции (сепсис, инфекционный эндокардит, менингит, тяжелая форма острой пневмонии и др.), суточная доза может быть увеличена до 20 млн. ЕД.

Следует избегать смешивания растворов пенициллина с кислотами, щелочами, спиртами, перманганатом калия, перекисью водорода.

При тяжелых септических состояниях пенициллин вводят внутривенно микроструйно или капельно в дистиллированной воде для инъекций или в изотоническом растворе хлорида натрия. Добавление к раствору других медикаментов недопустимо. В вену вводят 1-2 раза в сутки в сочетании с внутримышечными инъекциями.

Пенициллин можно вводить эндолюмбально, внутриартериально, интратрахеально – через катетер, в виде аэрозолей, орошений растворами брюшной полости при нагноительных процессах в ней (во время оперативного вмешательства). Пенициллин можно вводить внутриплеврально.

Продолжительность лечения пенициллином колеблется от нескольких дней до 2 мес и более в зависимости от тяжести инфекционного процесса.

Применение бензилпенициллина показано во всех случаях установленной чувствительности возбудителя заболевания. Препарат остается антибиотиком выбора при лечении инфекции, вызываемой данным возбудителем. Подтверждение чувствительности считается обязательным при заболеваниях дыхательного, урогенитального тракта, при менингите, эндокардите и других тяжело протекающих инфекциях.

Противопоказанием к его назначению служат данные анамнеза об аллергических заболеваниях, обусловленных препаратами группы пенициллина, бронхиальной астмы. К побочным эффектам относятся аллергические реакции пенициллинового типа (до 12% случаев). Подобные реакции свойственны всем антибиотикам, содержащим в структуре бета-лактамное кольцо, однако возникают такие реакции с разной частотой.

Пенициллинрезистентные штаммы стафилококков могут быть чувствительными к метициллину, а метициллинрезистентные – устойчивыми к большинству остальных пенициллинов и цефалоспоринов.

ОКСАЦИЛЛИН относится к полусинтетическим пенициллинам изоксалитовой группы. По антимикробному спектру действия подобен метициллину.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, его биодоступность меняется в зависимости от приема пищи, поэтому оксациллин лучше принимать натощак. Терапевтическая концентрация препарата в крови сохраняется 3 ч после приема 0,5 г внутрь за час до еды или спустя 45 мин после еды. Растворы для парентерального введения сохраняют активность в течение 9 дней и более. Оксациллин проникает в различные органы и ткани подобно пенициллину. При внутримышечном введении концентрация оксациллина в крови выше, чем при приеме внутрь.

ДИКЛОКСАЦИЛЛИН – антибиотик, близкий к оксациллину, содержащий в своей молекуле 2 атома хлора, вследствие чего лучше проникает внутрь клетки. Диклоксациллин, клоксациллин и флуклоксациллин (одна молекула фтора и одна молекула хлора) стабильны в кислой среде желудка, поэтому хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность препаратов около 50%, через 30-40 мин после приема внутрь 500 мг наблюдается их максимальная концентрация в крови, Т1/2 галогенизированных пенициллинов менее часа. Уровень их в тканях по сравнению с другими пенициллинами низкий, хотя избирательно накапливаются в миндалинах, придаточных пазухах носа, бронхиальных железах, предстательной железе, хорошо накапливаются в синовиальной жидкости. При парентеральном введении диклоксациллина отмечается резкая болезненность. Диклоксациллин нельзя вводить внутриартериально ввиду его раздражающих свойств; следует избегать его попадания в подкожную клетчатку.

Выводятся препараты из организма главным образом с мочой и желчью.

При нарушении выделительной функции почек концентрация препарата в крови возрастает в 3-12 раз. Диклоксациллин и оксациллин метаболизируются в печени, причем диклоксациллин – в меньшей степени. Внепочечные механизмы очищения крови от данных антибиотиков действуют активнее, чем у других пенициллинов, поэтому они предпочтительнее для применения при почечной недостаточности, их вводят по обычным схемам и даже в условиях анурии.

Показаниями к применению галогенизированных антибиотиков служат стафилококковая и стрептококковая инфекции при наличии пенициллинрезистентных штаммов.

АМПИЦИЛЛИН относится к аминопенициллинам. Имеет широкий спектр действия, главным образом за счет грамотрицательной флоры. Ампициллин разрушается стафилококковой пенициллиназой, но, как и оксациллин, сохраняет кислотоустойчивость при приеме внутрь. По интенсивности действия на грамположительную флору менее активен, чем пенициллин, но превосходит метициллин и оксациллин, тетрациклин и левомицетин. Ампициллин активнее тетрациклина и левомицетина в отношении H.influenzae, M.(B.) Catarrhalis, Proteus, Shigellae, Enterococcus, а также E.coli. Антибактериальный эффект ампициллина усиливается при сочетании с аминогликозидами и оксациллином. Хорошо проникает в пазухи носа, однако концентрации в легочной ткани и мокроте низкие.

С учетом кинетики препарата (накопление его в моче и желчи) его применение внутрь при урогенитальных инфекциях и системных заболеваниях следует считать методом выбора, обеспечивающим стабильные концентрации антибиотика в крови. При разработке схемы лечения следует сопоставлять величину концентрации антибиотика в крови со значениями МПК для выделенного возбудителя. Ампициллин не обладает нефротоксическим действием.

Для лечения инфекции, вызванной негемолитическим стрептококком, пневмококком, менингококком и гемофильной палочкой, высокочувствительными к данному антибиотику, его концентрация в крови может не превышать 1 мкг/мл, что обеспечивается суточной дозой ампициллина 2 г.

Более высокие дозы антибиотика переносятся хорошо без развития токсических реакций в течение 1-1,5 мес и более; продолжительность лечения устанавливается индивидуально и определяется формой и тяжестью течения заболевания.

Ампициллин назначают по 0,5 г каждые 4-6 ч внутрь. Суточная доза 2-4 г, в тяжелых случаях до 10 г и более; внутримышечно вводят по 0,5 г через 4-6 ч, суточная доза 1-3 г. Препарат хорошо переносится больными и обладает низкой токсичностью.

При таких заболеваниях, как пневмония, обострение хронического бронхита и т.д., продолжительность лечения составляет 5-10 дней и более.

Низкая токсичность и практическое отсутствие опасности передозировки создают возможность применения антибиотика без особенных ограничений при лечении инфекции в условиях почечной недостаточности. Однако схему лечения корригируют, уменьшая дозу или увеличивая интервал между введениями. При остаточном азоте 80 мг% дозу антибиотика уменьшают до 2/3 суточной дозы, при остаточном азоте более 80 мг% – до 1/3 суточной дозы.

Ампициллин противопоказан при его непереносимости, повышенной чувствительности к пенициллину, значительных нарушениях функции почек.

Существуют другие формы этого лекарственного средства: ампициллинтригидрат (сладкий порошок, таблетки и капсулы) и натриевая соль ампициллина для внутривенного, внутримышечного и внутриполостного введения.

АМОКСИЦИЛЛИН является активным метаболитом ампициллина. По антибактериальному спектру действия близок к ампициллину, однако его активность против чувствительных бактерий в 5-7 раз выше. Хорошо всасывается при приеме внутрь (в таблетках) и хорошо распределяется в органах и тканях. По степени проникновения в легочную ткань он превышает ампциллин. Однократная доза его составляет 0,25-0,5 г для приема внутрь каждые 8 ч и у детей 20-40 мг/кг в сутки, разделенных на три приема. При приеме равных доз концентрация амоксициллина в крови примерно в 2 раза выше концентрации ампициллина. Фармакокинетика препарата не меняется в зависимости от приема и состава пищи.

АМПИОКС является фиксированным сочетанием натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1; 1:1 или 2:3. Имеет преимущества перед каждым входящим в его состав компонентом: более широкий спектр действия, большую бактерицидность, умеренное связывание с белками плазмы крови, более высокую концентрацию в организме, возможность использования его в высоких дозах без токсических реакций, замедленное развитие устойчивости флоры к препарату или же отсутствие такой устойчивости. Наблюдаемый в ряде случаев синергизм объясняют связыванием оксациллином пенициллиназы, обычно препятствующей проявлению активности пенициллина по отношению к пенициллиназообразующим грамотрицательным возбудителям. Ампиокс назначают при тяжело протекающих инфекциях до определения антибиограммы.

Ампиокс хорошо всасывается при приеме внутрь, стабилен в кислой среде. Терапевтическая концентрация сохраняется до 6 ч. При внутривенном и внутримышечном введении его концентрация в 2-3 раза выше, чем при приеме внутрь. При введении в вену максимальная концентрация препарата достигается через 15 мин, а при внутримышечном введении – через 30-60 мин. Быстрому всасыванию препарата соответствует его быстрое выделение.

Разовая доза ампиокса 0,5-1 г, суточная – 2-4 г при приеме внутрь с интервалом 6-8 ч (при внутримышечном введении интервал 4-6 ч). В тяжелых случаях можно увеличивать дозу в 1,5-2 раза. Длительность приема – от 5-7 дней до 2 недель и более. При парентеральном введении недопустимо добавление в раствор антибиотика других лекарственных препаратов.

КАРБЕНИЦИЛЛИН обладает широким спектром антибактериальной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным возбудителям. Характерной особенностью является его активность против синегнойной палочки и бактероидов.

Устойчивые к ампициллину штаммы индолположительного P.mirabilis и других грамотрицательных бактерий могут обладать перекрестной устойчивостью к карбенициллину. Штаммы кишечной палочки, устойчивые к ампициллину, могут быть чувствительны к карбенициллину. На пенициллинрезистентные штаммы золотистого стафилококка он не действует. Активен против пенициллинчувствительных анаэробов, особенно В.fragilis.

Карбенициллин разрушается в кислой среде желудка, при приеме внутрь плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят парентерально. Однако имеется инданиловое соединение карбенициллина (кариндациллин), не разрушающееся в желудке; степень его абсорбции составляет 40%. Максимальная концентрация при введении препарата в вену достигается через 15 мин с резким снижением ее к 4-6 ч, при внутримышечном введении максимальная концентрация отмечается через 30-60 мин и снижается также через 6 ч; T1/2 – 1 ч.

Распределение препарата в организме изучено недостаточно, но, по данным экспериментальных исследований, он распределяется подобно пенициллину. В норме 4-10% препарата проникают через ГЭБ, в мокроте его уровень достигает 10-18% сывороточной концентрации, а при применении в дозе 600 мг/кг – увеличивается до 80 мкг/мл. При кистозном фиброзе концентрация препарата в мокроте составляет 0-18 мкг/мл. Выводится почками и печенью (соответственно 85 и 15%). При нарушении функции почек требуется обязательная коррекция дозы. При клиренсе креатинина 10-30 мл/мин антибиотик следует вводить в дозе 2-4 г.

Показания к назначению карбенициллина те же, что и для ампициллина. При пневмонии, вызванной синегнойной палочкой, карбенициллин вместе с аминогликозидами хорошо проникает в легочную ткань и мокроту. Используют также для лечения септицемии у больных с нейтропениями.

ТИКАРЦИЛЛИН. Имеется синергизм между тикарциллином и гентамицином, тобрамицином, амикацином против штаммов Pseudomonas aeruginosa. Некоторые штаммы микроорганизмов, таких, как Acinetobacter, Citrobacter, Serratia, чувствительны к тикарциллину. Препарат нестабилен в присутствии пенициллиназы. Некоторые штаммы Pseudomonas очень быстро становятся резистентными к препарату.

T1/2 препарата составляет 70 мин, имеется зависимость между клиренсом креатинина и периодом полуэлиминации препарата. Контроль за дозой необходим при тяжелой почечной недостаточности. Тикарциллин может быть применен при гемодиализе.

Обнаруживается в тканях, интерстициальной жидкости при парентеральном введении, проникает через ГЭБ в умеренных количествах. При кистозном фиброзе концентрация в мокроте достигает 3-12 мкг/мл.

Препарат применяют при септических состояниях, тяжелой бронхолегочной инфекции и эмпиеме плевры, кистозном фиброзе, бактериальном поражении мочеполовой сферы, кожи и подкожной клетчатки, анаэробной инфекции.

Применяют в зависимости от тяжести инфекции и функции почек внутривенно или внутримышечно до 18-20 г/сут (каждые 4-6 ч); у детей – по 200-300 мг/кг в сутки. У новорожденных с тяжелой грамотрицательной инфекцией (Pseudomonas, Proteus, Е.coli) и массой тела до 2000 г в возрасте до 7 дней применяют по 75 мг/кг через 12 ч, в возрасте более 7 дней – по 75 мг/кг каждые 8 ч. У детей, масса тела которых при рождении превышала 2000 г, в возрасте до 7 сут доза тикарциллина выше – 75 мг/кг через 8 ч, а в возрасте более 7 сут составляет 100 мг/кг 3 раза в день.

Спектр действия тикарциллина расширяется при его комбинации с клавулановой кислотой (тиментин). Тикарциллин разрушается бета-лактамазами, вырабатываемыми синегнойной, гемофильной, кишечной палочками, провиденсией, протеем, моракселлой. Тиментин высокоактивен против бета-лактамазопродуцирующих и бета-лактамазонегативных штаммов грамотрицательных бактерий. Применяют по тем же показаниям, что и тикарциллин.

ПИПЕРАЦИЛЛИН (пипрацил) имеет в своей структуре пиперазиновую группу и относится также к антипсевдомонадным пенициллинам. По спектру действия близок к карбенициллину, активен против P.aeruginosae, Klebsiellae, Enterobacteriaceae, H.influenzae и Neisseriae. Большое число штаммов синегнойной палочки и близких бактерий сохраняют чувствительность к пиперациллину: его активность в 2 раза выше азлоциллина, в 4 раза – мезлоциллина и тикарциллина и в 8 раз – карбенициллина. Однако чувствительность карбенициллинрезистентных штаммов P.aeruginosae значительно ниже. К пиперациллину чувствительны 100% штаммов кишечной палочки, протея, ацинетобактера, синегнойной палочки, до 90% изолятов клебсиеллы. Цефотаксимрезистентные штаммы энтеробактер, цитробактер, серрации резистентны к пиперациллину. Бета-лактамазы, продуцируемые S.aureus и типами TEM, OXA и CAPB грамотрицательных бактерий, разрушают пиперациллин. Пиперациллин достаточно устойчив к действию цефалоспориназ.

Вводят внутривенно или внутримышечно. При внутривенном введении болюсом 2, 4, 6 г через 30 мин определяется максимальная концентрация препарата в крови – 300, 410 и 775 мкг/мл, стационарная концентрация 420 мкг/мл. При внутримышечном введении также через 30 мин достигается максимальная концентрация, но она составляет 40 мкг/мл.

T1/2 колеблется от 0,5 до 1 ч. Препарат выводится преимущественно почками: за сутки элиминируется 60-80% препарата; концентрация в моче при внутривенном введении выше, чем при внутримышечном. При умеренной почечной недостаточности T1/2 увеличивается в 2 раза и в 5-6 раз – при тяжелой. У новорожденных и пожилых больных T1/2 удлиняется, а общий клиренс снижается. С белками сыворотки связывается 16-20% введенного препарата. Он хорошо распределяется в органах и тканях, включая легкие, предстательную железу, сердце, в больших концентрациях накапливается в желчи (до 3-4 мкг/мл), хорошо проникает через ГЭБ у больных менингитом. После внутривенного введения 4 г препарата его концентрация в мокроте через 2 и 6 ч составляет 12,2 и 4,9 мкг/мл, а коэффициент проникновения в мокроту колеблется от 15 до 25%. У больных муковисцидозом в мокроту проникает не более 10% препарата, а в плевральном экссудате его содержание составляет 50% сывороточной концентрации. Применяют в дозе 2-4 г каждые 6-8 ч, максимальная доза 24 г/сут. У детей доза пиперациллина составляет 100-200 мг/сут, при тяжелом течении инфекции – до 300 мг/кг.

Эффективность пиперациллина при лечении пневмонии и хронических инфекций дыхательных путей выше, чем при использовании ампициллина (соответственно 81,5; 67,5 и 64; 47,2%). Обычно клиническая и бактериологическая эффективность при применении пиперациллина при бронхолегочной инфекции составляет 80-100%, что выше, чем при применении карбенициллина. Эффективность пиперациллина в комбинации с другими антибиотиками у больных с инфекционными поражениями и нейтропениями (74%) была сравнима с таковой при использовании цефотаксима и амикацина (78%), а также моксалактама и амикацина (79%). В монотерапии при лечении тяжелых системных бактериальных инфекций эффект пиперациллина, по-видимому, равен цефтазидиму.

Побочные эффекты: тромбофлебиты (4%), геморрагический диатез (17,2%), лейкопения (4%), эозинофилия (5-6%), транзиторная гиперферментемия (2,3%); они свойственны и другим пенициллинам этого ряда.

Азлоциллин и мезлоциллин относят к уреидопенициллинам: они отличаются от ампициллина наличием в боковой цепи ацильного производного мочевины.

МЕЗЛОЦИЛЛИН (байпен, мезлин) и азлоциллин (азмин, акуропен) обладают широким спектром действия. К ним чувствительны стрептококки, включая пневмококк, пенициллинчувствительные микроорганизмы, гемофильная палочка. Отмечается высокая чувствительность энтеробактерий, протея, ацинетобактера, серрации, клебсиеллы (у 70% штаммов), синегнойной палочки. Однако концентрация для ингибирования последних довольно высока (64-128 мкг/мл). Бета-лактамазы грамотрицательных бактерий гидролизуют мезлоциллин.

По фармакокинетике азлоциллин и мезоциллин близки друг к другу. Мезлоциллин применяют внутривенно. Он хорошо проникает в органы и ткани; с белками крови связывается 20-40% введенного препарата. Терапевтические концентрации определяются в мокроте, бронхиальном секрете, моче, коже, костях, мышцах, плевральной жидкости (в мокроте 1-5 мкг/мл). Выводится преимущественно с мочой и в небольшом количестве с желчью. С увеличением дозы препарата его концентрация в крови пропорционально не увеличивается, а повышение дозы сопровождается снижением общего, внепочечного и почечного клиренса.

При ХПН у маленьких детей и пожилых людей T1/2 увеличивается. У больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью необходимо уменьшить дозу препарата на 50%.

Применяют по 2-5 г 3 раза в сутки, а в тяжелых случаях суточная доза может быть увеличена до 20 г.

При применении мезлоциллина в случае чувствительной к нему флоры, включая резистентные к ампициллину и карбенициллину штаммы, эффективность составляет 86%, а элиминация микробов наблюдается в 82% случаев. Есть также сообщение о том, что элиминация грамотрицательных микробов имеет место в 63-100% (в среднем 83%) случаев, энтеробактерий – в 33-88% (в среднем 72%), Р.аеruginosae – в 41%, гемофильной палочки – в 100% случаев. В целом элиминировали 64% бактерий. Очень хороший эффект получен при лечении тяжелой бронхолегочной инфекции у пожилых больных с сопутствующей серьезной соматической патологией; выздоровление отмечено у 90% больных.

По своей эффективности препарат сравним с аминогликозидами, однако не обладает столь выраженными нефротоксическими свойствами.

Побочные эффекты такие же, как при применении пиперациллина.