Блокаторы Бета-Адренорецепторов

Блокаторы бета-адренергических рецепторов в последние годы нашли широкое распространение при лечении ряда терапевтических, в первую очередь сердечно-сосудистых, заболеваний. Основными показаниями к назначению этой группы препаратов являются стенокардия, артериальная гипертония и нарушения ритма сердца.

Различают неселективные, блокирующие бета1- и бета2-адренорецепторы (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, алпренолол, пиндолол), и кардиоселективные, имеющие преимущественно бета1-активность (метопролол, атенолол, ацебутолол, практолол, талинолол).

Некоторые из этих препаратов (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают симпатомиметической активностью. Это позволяет, хотя и незначительно, расширить сферу применения бета-адреноблокаторов с симпатомиметической активностью, например при сердечной недостаточности, брадикардии, у больных бронхиальной астмой.

Фармакокинетические различия (табл. 1.3) во многом обусловлены химическими особенностями препарата и резко отличаются в зависимости от липофильности или гидрофильности соединений. К липофильным препаратам относятся пропранолол, пенбутолол, окспренолол, метопролол, тимолол, пиндолол, ацебутолол, а к гидрофильным – надолол, соталол, атенолол.

Терапевтическая эффективность препаратов этой группы при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияния симпатической нервной системы на сердце, что приводит к уменьшению работы сердца и понижению потребления миокардом кислорода.

В результате блокады бета-адренорецепторов сердца снижается частота сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшается сократительная способность миокарда. Это приводит к увеличению объема и конечно-диастолического давления в левом желудочке и уменьшению сердечного выброса. Уменьшение сократимости миокарда, торможение центральных адренергических влияний (для препаратов, проникающих через ГЭБ) и антирениновое действие препаратов вызывают снижение систолического, а затем и диастолического давления. Блокада бета2-рецепторов периферических сосудов способна в начале лечения вызвать повышение периферического сопротивления, которое в дальнейшем нивелируется при включении антиренинового механизма. Уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости позволяют применять (бета-адреноблокаторы в качестве антиаритмических средств.

Таблица 1.3. Некоторые показатели фармакокинетики бета-адреноблокаторов.

При использовании бета-адреноблокаторов необходимо учитывать и другие реакции организма на их применение: возникновение спазма бронхов и гипергликемия вследствие блокады бета2-адренорецепторов. Для практического применения имеют значение следующие фармакологические особенности Рг-адреноблокаторов: кардиоселективность, наличие симпатомиметической активности, хинидино-подобное действие и продолжительность эффекта от приема препарата. Кардиоселективные препараты следует предпочесть при лечении больных со стенокардией, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, поражениями периферических артерий, сахарным диабетом. Селективность, мембраностабилизирующее действие, симпатомиметическая активность реализуются при использовании больших доз! Препараты, обладающие симпатомиметической активностью, в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, вызывая отрицательный хронотропный эффект главным образом на высоте физической нагрузки, что имеет значение для больных стенокардией с наклонностью к брадикардии. Необходимо отметить, что кардиоселективность и внутренняя симпатомиметическая активность не оказывают существенного влияния на антиангинальную активность препаратов этой группы. Практически все бета-адреноблокаторы с небольшими различиями можно использовать для лечения больных со стенокардией, артериальной гипертензией и аритмиями. Ниже приводятся фармакокинетические и фармакодинамические характеристики наиболее широко применяемых бета-адреноблокаторов.

Каждому больному дозу бета-адреноблокаторов приходится подбирать индивидуально, руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровня АД. Подобранную эффективную дозу при отсутствии побочных эффектов назначают длительное время в качестве поддерживающей терапии. Это возможно благодаря тому, что привыкание к бета-адреноблокаторам не наступает. В этих целях предпочтительнее использовать препараты пролонгированного действия.

ПРОПРАНОЛОЛ (индерал, обзидан, анаприлин) – неселективный бета-адреноблокатор с мембраностабилизирующим действием без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием.

Пропранолол известен как:

• антиангинальный;
• антигипертензивный;
• антиаритмический;
• увеличивающий продолжительность жизни после инфаркта;
• при обструктивной кардиомиопатии;
• при тиреотоксикозе;
• при мигрени и сосудистой головной боли;
• при портальной гипертензии для профилактики кровотечения;
• для лечения “фобий”, в частности страх сцены,экзаменации, невроз.

Фармакокинетика. Биодоступность таблеток пропранолола после приема внутрь составляет менее 30%, а при использовании малых доз еще меньше. Период полувыведения препарата относительно короток – 2-3 ч. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень концентрации его в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных людей в 7-20 раз. Около 90-95% пропранолола находится в плазме в связанном с белком состоянии, т.е. в фармакологически неактивном. С мочой элиминируется 90% принятой дозы, в неизменном виде – менее 1%.

На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других бета-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами бета-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику ряда лекарств.

Пропранолол назначают внутрь, начиная с небольших доз – 10-20 мг, постепенно (особенно у пожилых людей и при подозрении на сердечную недостаточность) в течение 2-3 дней доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий период полувыведения препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 4-5 раз в сутки. Лечение может быть длительным.

Следует помнить, что высокие дозы пропранолола могут привести к учащению его побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД. Отменять препарат рекомендуется постепенно, особенно при длительном приеме либо при использовании больших доз (на 50% дозы в течение одной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать синдром отмены: учащение приступов стенокардии, развитие желудочковой тахикардии или инфаркта миокарда, а при артериальной гипертензии – резкий подъем АД. Форма выпуска: таблетки по 10 и 40 мг и ампулы по 1 и 5 мл 0,1%-ного раствора.

НАДОЛОЛ (коргард) – неселективный (бета-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Надолол обладает более выраженной антиангинальной активностью, чем пропранолол. Оказывает меньшее кардиодепрессивное действие, возможно, из-за отсутствия мембраностабилизирующей активности.

Абсорбируется в среднем около 30% принятой внутрь дозы препарата. Прием пищи не влияет на его абсорбцию. Препарат мало растворим в липидах. Только 18-21 % его дозы связывается с белками плазмы. Пик концентрации надолола в крови после приема внутрь достигается через 3-4 ч. Период полувыведения – от 14 до 24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки при лечении больных как стенокардией, так и артериальной гипертонией. Надолол не метаболизируется в организме человека. Этим объясняется длительный период полувыведения препарата и большая по сравнению с другими бета-адреноблокаторами продолжительность фармакологических эффектов. Надолол выводится почками и кишечником в неизменном виде. Полное выведение достигается только через 4 дня после однократно принятой дозы.

Надолол назначают по 40-240 мг 1 раз в сутки. Стабильный уровень его концентрации в крови достигается через 6-9 дней приема.

Выпускается в таблетках.

ОКСПРЕНОЛОЛ (тразикор, слоу-тразикор) – неселективный бета-адреноблокатор короткого действия с собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом. Инотропное и хронотропное действие окспренолола менее выраженное, чем у пропранолола.

Окспренолол хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, умеренно растворим в липидах. В плазме крови 80% препарата находится в связанном с белком виде. Период его полувыведения составляет 1-2 ч. Выводится почками.

Окспренолол может применяться при вегетососудистой дистонии с гипертоническим синдромом.

Выпускается в таблетках по 20 и 40 мг. Препарат назначают по 160-240 мг/сут в 4 приема.

ПИНДОЛОЛ (вискен) является неселективным блокатором бета-адренорецепторов с симпатомиметической активностью.

Пиндолол хорошо всасывается при приеме внутрь. Через 2 ч достигается его максимальная концентрация в крови. Отличается высокой биодоступностью. Период полувыведения составляет 3-6 ч, бета-блокирующий эффект сохраняется в течение 8 ч. С белком соединяется около 57% принятой дозы. С мочой выделяется 80% препарата (40% в неизменном виде), метаболиты его представлены в виде глюкуронидов и сульфатированных соединений. Недостаточность функции почек существенно не меняет констант элиминации и времени полувыведения. Препарат проникает через ГЭБ и плаценту. Совместим с диуретиками, антиадренергическими препаратами, метилдопой, резерпином, барбитуратами, наперстянкой. По блокирующему действию 2 мг пиндолола эквивалентно 40 мг пропранолола.

Пиндолол применяют по 5 мг 3-4 раза в день, а в тяжелых случаях – по 10 мг 3 раза в сутки. При необходимости препарат можно вводить внутривенно капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутривенном введении 2 мг.

Препарат вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект в покое, чем пропранолол. Он слабее, чем другие неселективные ?-адреноблокаторы, влияет на бета2-адренорецепторы и поэтому более безопасен при бронхоспазме и сахарном диабете.

Показания: стенокардия, сердечные аритмии, артериальная гипертензия (в средних и тяжелых случаях – совместно с диуретиками и другими гипотензивными средствами), обструктивная кардиомиопатия.

При артериальной гипертензии гипотензивный эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола: начало действия – через неделю, а максимальный эффект – через 4-6 нед. Имеется фиксированная комбинация вискена с диуретиком бринальдиксом (вискальдикс).

АЛПРЕНОЛОЛ (аптин) – неселективный адреноблокатор с собственной симпатомиметической активностью. Фармакологической активностью обладает левовращающий изомер. Относится к препаратам короткого действия. Биодоступность аптина около 90%. В крови препарат на 85% связан с белками плазмы. Период полувыведения составляет 2-3 ч. Аптин активно метаболизируется в печени и 90% его выводится с мочой в виде дериватов. Терапевтическая концентрация в крови – 10-15 нг/мл.

Показания к применению те же, что и для других бета-адреноблокаторов, хотя он чаще используется для купирования и профилактики пароксизмальных наджелудочковых тахиаритмий. Назначают по 50-100 мг 4-6 раз в сутки.

МЕТОПРОЛОЛ (беталок, спесикор, селокен) – селективный блокатор бета1-адренергических рецепторов.

Биодоступность составляет 50%, Т1/2 3-4 ч. Препарат подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в результате первого прохождения через печень. С белками плазмы крови связывается лишь около 12% препарата. Средняя терапевтическая концентрация в крови – 50-100 нг/мл. Метопролол быстро распределяется в тканях, проникает через ГЭБ, обнаруживается в грудном молоке в более высокой концентрации, чем в плазме. Метопролол активно метаболизируется, и 5-10% его в неизменном виде выводится с мочой; два крупных метаболита также обладают бета-адреноблокирующей активностью.

Бета-адреноблокируюшая эффективность препарата линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна его концентрации в крови. При почечной недостаточности аккумуляции препарата в организме не происходит, а у больных циррозом печени метаболизм его замедляется. Гипотензивный эффект метопролола наступает быстро: систолическое давление снижается через 15 мин, максимально – через 2 ч и эффект продолжается в течение 6 ч. Диастолическое давление стабильно снижается через несколько недель регулярного приема препарата.

Метопролол назначают при артериальной гипертонии и стенокардии по 50-100 мг/сут, хотя для лечения применяют и дозы 150-450 мг/сут.

АТЕНОЛОЛ (тенормин, бетакард, аткардил, катенол, принорм, тенолол, фалитенсин) – бета1-селективный адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью.

Абсорбируется приблизительно на 50% из ЖКТ. Пик плазменной концентрации между 2 и 4 ч. Незначительно или вообще не метаболизируется в печени и элиминирует преимущественно почками. Приблизительно 6-16% связывается с белками плазмы. Т1/2 оральной формы – приблизительно 6-7 ч как при разовом, так и при длительном назначении. При внутривенном введении пик плазменной концентрации отмечается к 5-й минуте, а выведение из плазмы наступает уже к 7 ч. При нарушении почечной функции необходима коррекция дозы от 35 мл/мин клиренса креатинина. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через час, максимальный эффект между 2 и 4 ч и продолжительность не менее 24 ч. Гипотензивный эффект, как и для всех бета-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и развивается после постоянного приема в течение нескольких недель.

Показания: артериальная гипертензия (может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами); стенокардия напряжения (для длительного ведения больных со стенокардией напряжения); инфаркт миокарда (показан для применения у гемодинамически стабильных больных с подозрением и установленным инфарктом миокарда для снижения смертности).

Противопоказания:

• синусовая брадикардия;
• предсердно-желудочковая блокада более чем I степени;
• кардиогенный шок;
• застойная сердечная недостаточность.
• Особые указания:
• возможно назначение бета-блокаторов для купирования симпатической активности, но в небольших дозах, под контролем кардиодепрессивного эффекта;
• бронхообструктивный синдром является противопоказанием для назначения атенолола, поскольку селективность не является абсолютной. При необходимости возможно применение маленьких доз атенолола одновременно с бета2-стимуляторами;
• гипогликемические состояния при лабильном сахарном диабете могут маскироваться атенололом;
• атенолол маскирует клинические проявления тиреотоксикоза.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 50 мг один раз в день, при отсутствии оптимального эффекта в течение 2-3 нед дозу увеличивают до 100 мг один раз в день. При отсутствии достаточного эффекта рекомендуют проводить комбинированную терапию с диуретиками или антагонистами кальция.

При стенокардии напряжения начальная доза – 50 мг один раз в день, при необходимости она может быть увеличена до 100 или 200 мг в день.

Больным инфарктом миокарда при необходимости лечения атенололом внутривенно вводят 5 мг в течение 5 мин и еще 5 мг через 10 мин под контролем частоты сердечных сокращений, артериального давления и ЭКГ.

У пожилых людей при наличии ХПН рекомендуют коррекцию дозы при снижении клиренса креатинина от 35 мл/мин.

Выпускается в таблетках по 25, 50 и 100 мг и в ампулах по 5 мг в 10 мл изотонического раствора.

ТАЛИНОЛОЛ (корданум) – кардиоселективный адреноблокатор короткого действия с собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Наряду с умеренным отрицательным инотропным и хронотропным эффектом он слабо влияет на периферические и легочные сосуды и не влияет на бета2-рецепторы бронхиальной системы. Оказывает гипотензивное действие без ортостатической гипотонии, причем снижает систолическое и диастолическое давление. Применяется как антиаритмический препарат при синусовой тахикардии, наджелудочковых нарушениях ритма.

После приема внутрь талинолол абсорбируется из кишечника на 75%. Период его полувыведения составляет 2 ч.

Назначают по 50-150 мг 3-4 раза в день. Внутривенно вводят медленно по 10-20 мг.

Показания: стенокардия, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий).

Противопоказания: метаболический ацидоз, кардиогенный шок, синоаурикулярная и атриовентрикулярная блокада II-III степени. Относительные противопоказания – беременность, сахарный диабет.

Форма выпуска: драже по 50 мг и ампулы, содержащие 10 мг препарата.

АЦЕБУТОЛОЛ (сектраль) – кардиоселективный препарат с собственным симпатомиметическим действием, мембраностабилизирующими свойствами, которые в совокупности обеспечивают снижение повышенного систолического артериального давления и нормализацию активности ренина в плазме крови при поддержании частоты сердечных сокращений и минутного объема сердца. При этом отсутствует бронхосуживающий эффект и влияние на кровоток в периферических сосудах. Препарат вызывает нарушение углеводного и липидного метаболизма и обладает также антиаритмическим действием.

При приеме внутрь 97% сектраля всасывается в желудочно-кишечном тракте: пик концентрации препарата в плазме крови наступает через 2-3 ч. Препарат метаболизируется в печени до ацетилпроизводного – диацетолола, который обладает свойствами бета-адреноблокаторов. Пик концентрации метаболита в плазме крови достигается через 4 ч.

Связь с белками плазмы составляет для сектраля 9-11%, а для диацетолола 6-9%, Т1/2 равен примерно 13 ч, а для диацетолола – 16 ч. 47% введенного сектраля выводится с мочой в неизменном виде и в виде диацетолола; более половины введенного препарата выводится через желудочно-кишечный тракт.

У лиц с нарушенной функцией почек период полувыведения сектраля не изменен, однако для диацетолола увеличен. Снижено также выведение препарата с мочой.

Сектраль проникает через плацентарный барьер и в молоко кормящих матерей.

Применяют при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, аритмиях.

Нельзя резко прерывать лечение сектралем, так как резкая отмена препарата может (хотя редко) вызывать аритмию и острую коронарную недостаточность. Отмену сектраля следует проводить постепенно, снижая дозу в течение 2 нед или более.

Средняя суточная доза сектраля при гипертонической болезни составляет 400 мг, максимальная – 800 мг. Допустим прием дозы 400 мг один раз в сутки утром или разделение ее на два приема. При необходимости достижения большего антигипертонического эффекта сектраль можно комбинировать с тиазидными диуретиками. При других показаниях (хроническая ишемическая болезнь сердца, аритмии сердца) суточная доза составляет от 400 до 800 мг.

Побочные действия бета-адреноблокаторов. При лечении бета-адреноблокаторами могут наблюдаться брадикардии, артериальная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, обострение бронхиальной астмы, атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты (вследствие изменения периферического артериального кровотока), гиперлипидемия, нарушения толерантности к углеводам, в редких случаях – нарушение половой функции. При их приеме могут возникать сонливость, головокружения, снижение быстроты реакции, слабость, депрессия.

Противопоказания. Данные препараты нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), тяжелой обструктивной дыхательной недостаточности, бронхиальной астме, астмоидных бронхитах, синдроме слабости синусового узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости. Относительными противопоказаниями являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность кровообращения (при начальных проявлениях допускается назначение бета-адреноблокаторов в сочетании с диуретиками, сердечными гликозидами и нитратами), беременность.

Контроль за терапией. Исходя из возможных побочных эффектов бета-адреноблокаторов, лечение необходимо проводить под контролем следующих показателей. ЧСС, измеренная через 2 ч после приема очередной дозы, не должна быть меньше 50-55 уд/мин. Снижение АД контролируется появлением субъективных симптомов: головокружением, общей слабостью, головной болью или непосредственным измерением АД. Удлинение интервала PQ на ЭКГ указывает на возникшие нарушения атриовентрикулярной проводимости. Необходимо тщательно следить, не появились ли одышка, влажные хрипы в легких, или контролировать сократительную функцию сердца с помощью эхокардиографии. При их появлении необходимо отменить препарат или уменьшить дозировку, добавить сердечные гликозиды и диуретики, что позволит предупредить развитие левожелудочковой недостаточности.

Взаимодействие бета-адреноблокаторов с другими лекарственными препаратами. При совместном назначении бета-адреноблокаторов с резерпином или клонидином отмечается усиление брадикардии. Средства для внутривенного наркоза повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие бета-адреноблокаторов, что в ряде случаев требует отмены препарата при оперативном лечении. Диуретики могут усиливать токсичность бета-адреноблокаторов и их побочные эффекты (бронхоспазм, сердечная недостаточность). При возникновении гипокалиемии под влиянием диуретиков ослабляется антиаритмический эффект бета-адреноблокаторов. Сердечные гликозиды могут потенцировать возникновение брадиаритмий и нарушений проводимости сердца. Антикоагулянты и кортикостероиды усиливают антиаритмический эффект бета-адреноблокаторов. Сами бета-адреноблокаторы устраняют некоторые побочные действия периферических вазодилататоров (в частности, тахикардию) и усиливают антиаритмическую активность хинидина.

Несмотря на возможное потенцирование нежелательных эффектов бета-адреноблокаторов такими препаратами, как диуретики, сердечные гликозиды и некоторые другие, их комбинированное применение не исключается, а проводится под более тщательным контролем.