Антагонисты кальция

Антагонисты кальция называют еще блокаторами “медленных” кальциевых каналов или блокаторами входа ионов кальция. Кальциевые каналы имеются в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. Антагонисты Са2+ представляют собой разные химические соединения. Препараты, блокирующие медленные кальциевые каналы, можно разделить на три группы.

В первую группу входят производные фенилалкиламинов верапамил и препараты второго поколения анипамил, фалипамил, тиапамил, отличающиеся существенным влиянием на миокард и его проводящую систему, а также на сосудистую стенку.

Во вторую группу входят производные дигидропиридина: нифедипин, отличающийся преимущественно вазодилатирующими свойствами, и препараты второго поколения: никардипин, нитрендипин, а также отличающиеся высокоспецифическим действием на мозговые сосуды нимодипин, а на коронарные артерии нисолдипин. Более мощными, чем нифедипин, с длительным действием и меньшим количеством нежелательных эффектов показали себя исрадипин, фелодипин, амлодипин.

В третью группу входит производное бензотиазепина дилтиазем, занимающий промежуточное положение между верапамилом и нифедипином.

Кроме того, известна группа антагонистов кальция неселективного действия, производных пиперазина (лидофлазин, циннаризин, флунаризин, белредил, пергекселин, препиламин).

Антиангинальный эффект антагонистов кальция связан как с их прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция в клетку, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая его сократимость. Действие этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока, а влияние на периферические артерии – к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления и систолического АД. Благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом при снижении потребности в нем.

Блокада метаболизма Са2+ в клетке приводит к угнетению агрегации тромбоцитов, обусловленному нарушением синтеза проагрегантных простагландинов. Имеются данные об антиатерогенных свойствах антагонистов Са2+, полученные в исследованиях в культуре тканей человеческой аорты и в последнее время в клинике.

Из экстракардиальных эффектов наиболее важным является способность некоторых антагонистов Са2+ снижать давление в легочной артерии и вызывать дилатацию бронхов. Описано положительное влияние антагонистов Са2+ на мозговое кровообращение у больных атеросклерозом артерий головного мозга и перенесших инсульт. Антагонисты кальция обладают также антиаритмическими свойствами.

ВЕРАПАМИЛ (изоптин, финоптин) относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие и урежает ЧСС. АД под влиянием препарата в обычных дозах снижается незначительно. Существенно подавляются проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусового узла. Это позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардия Принцметала). Он обладает высокой эффективностью и при стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект развивается через 5 мин, пик депрессии атриовентрикулярного проведения наступает через 10-15 мин и длится в течение 6 ч. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь (до 95%), биодоступность препарата низка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (альфа1-кислым гликопротеином и альбумином в среднем 90%), а также интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Верапамил быстро метаболизируется в печени путем N-деалкилирования и О-деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Накопление основного препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Наибольшее значение среди метаболитов имеет норверапамил, так как из них только он обладает гемодинамическими свойствами (около 22% вазодилатирующеи активности по сравнению с верапамилом). Период полувыведения верапамила – около 5 ч. Действие верапамила после приема внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. При внутривенном болюсном введении действие препарата начинается через 3-5 мин. Однако уже через 10-20 мин оно заканчивается, что отражает высокий уровень его метаболизма при первом прохождении через печень. Выводится верапамил главным образом почками (70% дозы). Его метаболиты выводятся почками и желудочно-кишечным трактом. При длительном применении верапамила его клиренс снижается в 2 раза, а период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловлено угнетением ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил. Терапевтическая концентрация верапамила в крови – 100 нг/мл, в слюне – 80 нг/мл. Выявлена отчетливая связь между концентрацией основного вещества и его метаболита в крови и его антиангинальным эффектом. Толерантности к верапамилу не возникает.

Внутрь препарат назначают в дозе 80-120 мг 3-4 раза в день, максимально – до 720 мг/сут. Внутривенно его вводят по 5-10 мг болюсом для лечения суправентрикулярных аритмий.

Терапевтической концентрации в крови (150 нг/мл), необходимой для купирования тахиаритмий, можно достичь путем инфузии 10 мг верапамила в течение 2 мин или инфузией препарата в дозе 0,375 мг/мин за 30 мин с последующим продолжительным вливанием по 125 мг/мин.

Индивидуальные различия в фармакокинетике объясняют существенную разницу суточных доз препарата, необходимых для достижения эффекта (от 160 до 960 мг). При длительном применении препарата вследствие угнетения его метаболизма в печени и накопления норверапамила “корректные” (т.е. безопасные) дозы верапамила составляют 160 мг 2-3 раза в сутки.

У детей для длительного лечения используют суточные дозы от 0,4 до 2,9 мг/кг (в среднем 1,36 мг/кг). Они обеспечивают эффективное лечение и профилактику суправентрикулярной тахикардии; при этом концентрация верапамила в крови составляет 248 нг/мл и норверапамила – 64 нг/мл. Следует помнить, что у детей T1/2 укорачивается с возрастом.

Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и более низкой (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

У беременных верапамил применяют в дозе 360-480 мг/сут для коррекции АД при артериальной гипертонии, а с учетом проникновения его через плаценту (20-25%) – в дозе 480 мг/сут, даже для лечения тахикардии у плода.

У больных циррозом печени увеличены T1/2 и объем распределения, а тотальный клиренс препарата снижен. Существует мнение, что суточная доза верапамила у таких больных должна быть на 20% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Имеется несколько препаратов верапамила с замедленным освобождением (slow release, изоптин-ретард в таблетках, верапамил SR, изоптин SR, калан SR). Фармакокинетика этих препаратов имеет некоторое преимущество по сравнению с обычными таблетками. Так, из таблетки изоптин-ретард верапамил высвобождается на 100% за 7 ч, а из капсул ретард мобилизуется 80% препарата за 12 ч. Этим достигается увеличение продолжительности эффекта и сохранение постоянной терапевтической концентрации в крови. Однако неясен вопрос, имеют ли эти препараты преимущества перед обычными таблетками верапамила, если учесть, что при длительном лечении, особенно у пожилых, возможен переход на двукратный их прием в сутки.

Производные фенилалкиламинов второго поколения (анипамил, фалипамил, тиапамил) также нашли применение в клинике.

Анипамил в отличие от верапамила обладает большей продолжительностью действия (до 36 ч), не влияет на атриовентрикулярное проведение, оказывает более мощное действие на сердце и сосуды, предупреждает реперфузионные повреждения миокарда.

Фалипамил селективно воздействует на синусовый узел (замедляет скорость деполяризации, увеличивает продолжительность потенциала действия); на уровень АД не влияет. Показан преимущественно при стенокардии напряжения и покоя и наджелудочковых тахиаритмиях.

Тиапамил не обладает тканевой селективностью и в 10 раз слабее верапамила, но в значительной мере блокирует каналы Na+, что определяет его применение при желудочковых аритмиях.

НИФЕДИПИН (коринфар, адалат) – активный системный артериолярный дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. Кроме того, он блокирует агрегацию тромбоцитов. Препарат применяют для профилактики приступов стенокардии напряжения, а также при вариантной (вазоспастической) стенокардии покоя благодаря его способности устранять спазм. С белками плазмы крови связывается около 90% принятой дозы нифедипина. Однако он значительно менее липофилен и в меньшей степени, чем верапамил, проникает в ткани. При внутривенном введении T1/2 составляет 3,6 ч, объем распределения равен 3,9 л/кг, а плазменный клиренс – 0,9 л/мин, постоянная концентрация – 17 нг/мл. Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. Интериндивидуальные различия в скорости абсорбции определяются интенсивным эффектом первого прохождения через печень. Печеночное экстракционное отношение для нифедипина меньше, чем для верапамила (около 50%). Тотальный клиренс препарата – 0,5 л/кг/ч (от 0,4 до 0,6).

При приеме нифедипина внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех лекарственных форм составляет 40-60%. Время наступления максимума концентрации в плазме зависит от лекарственной формы.

В клинике применяется препарат в виде таблеток, быстрорастворимых капсул замедленного высвобождения (SR, адалат-ретард, прокардиа XL) и непрерывного высвобождения (Gits-желудочно-кишечная растворимая система).

В случае приема нифедипина внутрь в виде быстрорастворимых препаратов (адалат в капсулах, нификард в капсулах) период полувыведения близок к таковому при внутривенном введении. Для этой лекарственной формы средний терапевтический уровень в крови равен 30 нг/мл. Выявлена связь между концентрацией нифедипина в крови и гемодинамическим эффектом. Начало действия нифедипина при приеме капсул внутрь наступает через 30-60 мин. Гемодинамический эффект продолжается от 4 до 6 ч (в среднем 6,5 ч). Разжевывание препарата ускоряет начало его действия. Эффект при сублингвальном применении наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин. Антиангинальный эффект несколько уступает действию нитроглицерина.

При использовании внутрь таблеток нифедипина с двухфазным высвобождением начало действия выявлено через 10-15 мин, а его продолжительность составляет 21 ч. Таблетки нифедипина ретард с замедленным высвобождением начинают свое действие через 60 мин, и оно длится в течение 12 ч. Внутрь назначают по 10-20 мг 3-4 раза в день в капсулах и в обычных таблетках, под язык – 10 мг с учетом индивидуальной переносимости. При неэффективности дозу препарата увеличивают до 20 мг 4 раза в сутки. Нифедипин в дозе 10 мг под язык приводит к снижению АД в течение 20-60 мин. При артериальной гипертонии среднетяжелого течения дозы препарата составляют обычно 20 мг 3 раза в сутки.

В наши дни в Европе пролонгированные формы нифедипина – таблетки замедленного высвобождения – вытесняют стандартные капсулы, так как имеют отсроченное начало действия и число их побочных эффектов, связанных с острой вазодилатацией, значительно меньше. Стандартная доза при артериальной гипертонии составляет 20-40 мг 1-2 раза в сутки. Этот препарат не имеет истинного длительного периода полуэлиминации. Время абсорбции превышает время элиминации; фактически T1/2 зависит от скорости всасывания. Доза в одной таблетке замедленного высвобождения эквивалентна двум дозам в капсулах.

Нифедипин непрерывного высвобождения – специально разработанная терапевтическая система, обеспечивающая медленную регулируемую скорость высвобождения препарата с поддержанием уровня в плазме крови в течение 6-30 ч после приема. Суточная доза нифедипина непрерывного высвобождения соответствует суточной дозе препарата в капсуле (60 или 90 мг) и принимается однократно в сутки при артериальной гипертонии и стенокардии напряжения и покоя.

По сравнению с быстрорастворимыми капсулами, при использовании которых концентрация в крови может колебаться от 15 до 70 нг/мл в течение 8 ч, нифедипин непрерывного высвобождения обеспечивает почти постоянную концентрацию в плазме крови (в среднем около 20 нг/мл) в течение суток.

Побочные эффекты от нифедипина непрерывного высвобождения возникают вдвое реже (6% больных), чем при назначении других лекарственных форм (12%).

У пожилых больных снижен метаболизм нифедипина при первом прохождении через печень; вследствие этого T1/2 препарата у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти различия, а также вероятность уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации определяют начальную дозу нифедипина у пожилых в 5 мг. У препаратов с замедленным высвобождением T1/2 у пожилых также увеличивается в 1,5 раза, поэтому принимать эти препараты им следует в дозах от 20 до 60 мг 2 раза в сутки. У больных циррозом печени T1/2 увеличивается вследствие снижения активности фармакометаболизирующих ферментов, уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии (повышения свободной фракции препарата в крови). Это диктует необходимость уменьшения суточной дозы препарата. Хроническая почечная недостаточность, сеансы проведения гемодиализа и перитонеального диализа не влияют на фармакокинетику нифедипина.

Взаимодействие с другими препаратами:: нифедипин влияет на фармакокинетику других лекарств, изменяя их метаболизм в печени. Так, описано, что при сочетании нифедипина с пропранололом повышается биодоступность последнего из-за подавления метаболических превращений бета-адреноблокаторов при первом прохождении через печень. Нифедипин может привести к повышению концентрации дигоксина. Ингибитор метаболизма циметидин, а также дилтиазем повышают концентрацию нифедипина в крови.

НИКАРДИПИН (пердипин) – антагонист Са2+ с преимущественно вазодилатирующими свойствами. Препарат быстро и хорошо абсорбируется и быстро элиминируется. Пик концентрации при приеме внутрь – через 20 мин – 2 ч. За счет пресистемного метаболизма могут быть довольно значительные различия в терапевтической концентрации в крови (30-110 нг/мл). Биодоступность – 7-30%. Период полувыведения равен 4-5 ч, клиренс составляет 7-13 мл/мин/кг. Препарат метаболизируется в печени, однако нет данных о его влиянии на активность микросомальных ферментов с глюкуроновой кислотой. У препарата нет существенных различий в фармакокинетике у лиц молодого и пожилого возраста, хотя при почечной недостаточности показатели AUC и Сmax повышаются.

Никардипин выпускается в таблетках по 10 и 30 мг и в ампулах.

При артериальной гипертензии препарат применяют в дозе 30-120 мг/сут в 3 приема; для купирования криза или при тяжелой гипертонии можно вводить препарат внутривенно в дозе 4-7,5 мг/ч. У больных стенокардией оптимальной считается доза 90 мг/сут.

НИСОЛДИПИН (баймикард) по механизму действия близок к никардипину.

При приеме внутрь довольно быстро всасывается; биодоступность – 4-8%, полно и прочно связывается с белками плазмы крови (на 99,7%). Максимум концентрации в крови наступает через 1,5 ч (1-4 нг/мл). Препарат имеет высокий клиренс – 0,5-0,95 л/ч•кг и большой объем распределения – 2,3- 7,1 л/кг. Фармакокинетическая кривая имеет трехфазный характер: T1/2? – 4 мин, T1/2? – от 2 до 15 ч.

Метаболизм препарата происходит в печени, и основные метаболиты, а их 5, экскретируются с мочой. При циррозе печени T1/2 увеличивается почти в 2 раза, что требует уменьшения дозы. При почечной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.

При нестабильной стенокардии назначают препарат по 10 мг 2 раза в сутки, при стабильном течении – по 10 мг 1-2 раза в сутки. Имеются данные об эффективности применения нисолдипина при сердечной недостаточности. При артериальной гипертонии дозы колеблются от 5 до 20 мг 1-2 раза в день.

Взаимодействие с другими лекарствами: нисолдипин приводит к повышению уровня дигоксина в крови на 16-20%, повышает биодоступность пропранолола на 43% (вследствие повышения кровотока в желудочно-кишечном тракте и подавления эффекта метаболизма первого прохождения через печень) и концентрацию пропранолола в крови – на 68%.

НИТРЕНДИПИН (байпресс) является антагонистом Са2+ с преимущественно вазодилатирующим эффектом, структурно близок к нифедипину. Препарат не влияет на синусовый и атриовентрикулярный узел. После приема 20 мг препарата у больных с легкой и среднетяжелой гипертонией наблюдается снижение систолического и диастолического АД на 15-20%; имеются данные о повышении сократительной функции сердца, не связанной с рефлекторной тахикардией.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность – 60-70%, максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч. В крови препарат на 98% связывается с белками плазмы. Препарат почти полностью метаболизируется в печени путем оксидации и 30% его выделяется с мочой в виде четырех полярных метаболитов. T1/2 составляет 8-12 ч. Концентрация в плазме крови – 9-42 нг/мл. У лиц пожилого возраста период полуэлиминации и концентрация в крови увеличиваются. Тотальный клиренс препарата – 1,3 л/мин. Связи между концентрацией препарата в крови и гипотензивным эффектом не наблюдается.

У больных циррозом печени увеличивается площадь под кривой концентрации – время, T1/2 и концентрация нитрендипина в плазме крови, что требует уменьшения суточной дозы препарата.

Нитрендипин может привести к повышению в 2 раза концентрации дигоксина в крови. Ранитидин, циметидин, дигоксин не изменяют концентрацию нитрендипина в крови. Метопролол, ацебутолол, атенолол и ранитидин могут снизить плазменный клиренс нитрендипина.

Показания: назначают больным артериальной гипертензией, в том числе низкорениновой; пожилым людям. Изучается вопрос о возможности применения его при сердечной недостаточности. Нередко нитрендипин комбинируют с бета-адреноблокаторами. Применяют в дозе 10-20 мг 1-2 раза в день, у лиц пожилого возраста – по 5-10 мг/сут.

Побочные явления при применении нитрендипина (головная боль, “приливы”, сердцебиение, отеки) обусловлены его вазодилатирующим эффектом. При длительном лечении внезапная отмена препарата в 5-10% случаев может привести к развитию синдрома отмены: головокружение, тошнота, утомляемость и усталость.

АМЛОДИПИН (норваск) – антагонист кальция второго поколения.

Биодоступность составляет 60-65%. Всасывание происходит медленно, пик концентрации в крови отмечается через 6-12 ч. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. Концентрация в крови через 24 ч после приема 2,5-10 мг составляет 2-12 нг/мл. При длительном приеме амлодипина наблюдается постепенное увеличение его концентрации и T1/2. Объем распределения – 20 л/кг, общий клиренс – 0,5 л/мин (0,7 мл/мин·кг). T1/2 колеблется от 35 до 45 ч.

У больных артериальной гипертензией доза препарата равна 2,5-10 мг 1 раз в сутки, а при стабильной стенокардии – 10 мг в сутки. Место амлодипина в лечении больных ИБС требует уточнения. У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы. Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы. Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

ФЕЛОДИПИН (плендил) – антагонист кальция с высокой сосудистой селективностью, в 7 раз превышающей нифедипин.

При приеме внутрь быстро абсорбируется. Максимум концентрации наблюдается через 1 ч. Низкая биодоступность (около 15%) обусловлена высокой скоростью метаболизма в печени. С белком связывается 99% препарата. Начало действия, проявляющееся в гипотензивном эффекте, наступает через 15-45 мин после приема внутрь или внутривенного введения. У здоровых людей концентрация в крови колеблется от 5 до 40 нг/мл при приеме 50-40 мг препарата. T1/2 колеблется от 2,5 до 14 ч; клиренс составляет от 1,2 до 1,6 л/мин.

Препарат эффективен у больных ИБС, с сердечной недостаточностью и других заболеваниях в дозе по 10 мг 3 раза в день. Больным стенокардией назначают дозы по 5-10 мг 2-3 раза в день, а при артериальной гипертонии – по 5-10 мг 2 раза в сутки. При артериальной гипертонии фелодипин можно комбинировать с бета-адреноблокаторами. У больных циррозом печени вследствие высокой скорости пресистемной элиминации необходимо уменьшать суточную дозу препарата. При хронической почечной недостаточности нет необходимости в коррекции дозы препарата, поскольку скорость его метаболизма в печени высокая. Фелодипин взаимодействует с дигоксином, повышая его концентрацию в крови на 11-47%, и фармакодинамически – с бета-адреноблокаторами.

ИСРАДИПИН (ломир). Биодоступность препарата около 20%, абсорбируется он довольно быстро: через 1,6 ч наблюдается максимальная концентрация в крови (10 нг/мл). Препарат подвергается интенсивному метаболизму вследствие “первого прохождения” через печень, с образованием неактивных соединений, элиминирующихся с фекалиями и мочой. Около 96% препарата связано в крови с белком. T1/2? равен 8 ч, клиренс довольно низкий – 0,7 л/мин.

Больным стенокардией назначают по 2,5-7,5 мг 2-3 раза в сутки (что соответствует дозе нифедипина 10-30 мг), а при артериальной гипертензии в дозах от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной гипертензией. Антиангинальный эффект длится 9 ч, а через 2 недели появляются типичные для дигидропирина побочные действия – отек стоп, покраснение лица. У больных с застойной недостаточностью кровообращения пользуются внутривенной инфузией препарата, который вводят в течение 30 мин в дозе 0,1 мг/кг·мин, а затем еще 0,3 мкг/кг в течение 30 мин.

У больных пожилого и старческого возраста одни и те же дозы исрадипина дают более высокую концентрацию препарата в крови, чем у молодых. У больных циррозом печени концентрация препарата в крови выше, что связано с изменениями фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает биодоступность исрадипина.

НИМОДИПИН (нимотоп) относится к селективным антагонистам кальция с высокой тропностью к мозговым сосудам.

При приеме внутрь быстро всасывается, и концентрация достигает максимума через 40 мин (80 нг/мл). Начало гипотензивного действия через 1 ч; T1/2 равен 2,8 ч. У больных циррозом печени начало действия препарата замедляется до 3-4 ч, продолжительность гипотензивного эффекта удлиняется, что требует уменьшения дозы препарата. При заболеваниях почек период полуэлиминации увеличивается до 22 ч. Лишь 0,1% нимодипина после приема внутрь выделяется в неизмененном виде с мочой. Применяют обычно по 30-40 мг 3-4 раза в день.

Имеются достаточно убедительные данные об эффективности внутривенного введения нимодипина в начальной фазе инсульта и при субарахноидальных кровоизлияниях. При церебральных катастрофах применяют по 0,35 мг/кг в течение 4 ч, а затем 30-40 мг 2-3 раза в сутки. При такой схеме лечения достоверно уменьшается число осложнений и побочных эффектов при инсульте и субарахноидальных кровоизлияниях, а также летальность.

ДИЛТИАЗЕМ (дильзем) – производное бензотиазепина – является новым типом антагонистов кальция.

По фармакологическому эффекту дилтиазем занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом. Угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает меньше, чем нифедипин.

Принятый перорально дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за особенностей метаболизма его биодоступность равна приблизительно 45%. Около 80% дилтиазема находится в плазме в связанном виде, но только 40% связано с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазид, пропранолол, салициловая кислота, варфарин не оказывают никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема в плазме крови. T1/2 составляет около 3 ч. Дилтиазем почти полностью метаболизируется, и только 0,1-4% его выделяется в неизменном виде. Гемодинамический эффект хорошо коррелирует с концентрацией дилтиазема в плазме.

Препарат применяют при стенокардии, стенокардии Принцметала, различных формах артериальной гипертензии.

Приема одной дозы дилтиазема (90 мг) достаточно, чтобы увеличить толерантность больного, страдающего стенокардией, к нагрузке, однако этот эффект дилтиазема проявляется медленнее, чем после приема нитроглицерина сублингвально.

Лечение дилтиаземом в индивидуально подобранной дозе (180-360 мг/сут) или по 60-120 мг 3 раза в сутки в течение нескольких недель уменьшает возможность появления болей при нагрузке и снижает потребность в нитроглицерине.

При стенокардии Принцметала большинство больных чувствуют значительное улучшение после двухнедельного лечения дилтиаземом. Благоприятный эффект, полученный после кратковременного лечения, сохраняется и при длительном приеме препарата.

Воздействие дилтиазема на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, лекарство не влияет на нормальное артериальное давление, в большинстве случаев снижает повышенное давление, притом как систолическое, так и диастолическое. Совместное применение тиазидных диуретиков потенцирует гипотензивный эффект дилтиазема.

Противопоказания: препарат нельзя применять при кардиогенном шоке, сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости, брадикардии. Не рекомендуется принимать дилтиазем во время беременности и кормления грудью. Выпускается в таблетках по 30, 60, 90 и 120 мг.

БЕПРЕДИЛ является препаратом, блокирующим медленные натриевые и кальциевые каналы, чем определяется его воздействие не только на сосуды, но и на проводящую систему сердца. По влиянию на атриовентрикулярный узел этот препарат близок к верапамилу и дилтиазему: вызывает выраженное удлинение рефрактерного периода предсердий. Однако он обладает и аритмогенными свойствами: удлиняет интервал Q-Т, способен при гипокалиемии вызывать желудочковые аритмии. Ближайший эффект проявляется дилатацией коронарных и периферических сосудов, а отдаленный – в виде отрицательного ино- и хронотропного эффекта.

Период полуэлиминации бепредила в среднем около 30 ч и удлиняется до 42 ч при длительном применении; 99% препарата находится в крови в связанном с белком состоянии. Тотальный клиренс равен 5,3 мл/мин·кг, и он снижается при многократном применении. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако биодоступность снижается из-за эффекта первого прохождения через печень. В процессе оксидации в печени образуется 17 метаболитов, из которых 4-гидрокси-N-фенил-бепредил обладает фармакологической активностью. Менее 0,1% неизменного бепредила появляется в моче и 1% в кале. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-3 ч. При стенокардии напряжения и покоя, по некоторым наблюдениям, у больных III-IV функционального класса эффективно внутривенное введение 2-4 мг/кг, с последующим приемом 400 мг/сут (а по некоторым данным, до 800- 1200 мг/сут). При лечении бепредилом необходимо тщательно наблюдать за интервалом Q-T ЭКГ. Наджелудочковые и желудочковые аритмии купируются внутривенным введением 4 мг/кг массы тела или приемом 300-400 мг препарата внутрь. Бепредил имеет преимущество перед верапамилом и дилтиаземом при аритмиях, связанных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.

При лечении бепредилом необходимо соблюдать ряд предосторожностей: нельзя сочетать его с тиазидовыми диуретиками, кордароном, соталолом, хинидином, дизопирамидом, трициклическими антидепрессантами и следует контролировать уровень К+ и Mg2+ в плазме крови.

ФОРИДОН – отечественный оригинальный препарат, антагонист Са2+. T1/2 равен 1,5-2 ч. Препарат в дозе по 30 мг 4-5 раз в сутки обеспечивает антиангинальный эффект, сравнимый с таковым при применении адекватных доз нифедипина и дилтиазема.

Противопоказания. Считают, что нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности и при артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении необходимо следить за изменением интервала PQ на ЭКГ, поскольку он тормозит атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

Взаимодействие с другими препаратами:, бета-адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами Са2+. Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензивный эффект; галотан усиливает угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны, в редких случаях лечение проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Побочное действие антагонистов кальция. Общими для антагонистов кальция побочными действиями, связанными с периферической вазодилатацией, являются гиперемия кожных покровов лица и шеи, артериальная гипотензия, запоры. При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не связанные с сердечной недостаточностью. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) – атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная гипотензия как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Головная боль, “приливы” встречаются примерно в 7-10% случаев, запоры – в 20%, тошнота – в 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) – в 25%, тахикардия – в 10% и отеки стоп – у 5-15% больных.