Антагонисты кальция

У больных циррозом печени увеличивается площадь под кривой концентрации – время, T1/2 и концентрация нитрендипина в плазме крови, что требует уменьшения суточной дозы препарата.

Нитрендипин может привести к повышению в 2 раза концентрации дигоксина в крови. Ранитидин, циметидин, дигоксин не изменяют концентрацию нитрендипина в крови. Метопролол, ацебутолол, атенолол и ранитидин могут снизить плазменный клиренс нитрендипина.

Показания: назначают больным артериальной гипертензией, в том числе низкорениновой; пожилым людям. Изучается вопрос о возможности применения его при сердечной недостаточности. Нередко нитрендипин комбинируют с бета-адреноблокаторами. Применяют в дозе 10-20 мг 1-2 раза в день, у лиц пожилого возраста – по 5-10 мг/сут.

Побочные явления при применении нитрендипина (головная боль, “приливы”, сердцебиение, отеки) обусловлены его вазодилатирующим эффектом. При длительном лечении внезапная отмена препарата в 5-10% случаев может привести к развитию синдрома отмены: головокружение, тошнота, утомляемость и усталость.

АМЛОДИПИН (норваск) – антагонист кальция второго поколения.

Биодоступность составляет 60-65%. Всасывание происходит медленно, пик концентрации в крови отмечается через 6-12 ч. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. Концентрация в крови через 24 ч после приема 2,5-10 мг составляет 2-12 нг/мл. При длительном приеме амлодипина наблюдается постепенное увеличение его концентрации и T1/2. Объем распределения – 20 л/кг, общий клиренс – 0,5 л/мин (0,7 мл/мин·кг). T1/2 колеблется от 35 до 45 ч.

У больных артериальной гипертензией доза препарата равна 2,5-10 мг 1 раз в сутки, а при стабильной стенокардии – 10 мг в сутки. Место амлодипина в лечении больных ИБС требует уточнения. У людей пожилого и старческого возраста клиренс препарата снижается, что требует уменьшения дозы. Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы. Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

ФЕЛОДИПИН (плендил) – антагонист кальция с высокой сосудистой селективностью, в 7 раз превышающей нифедипин.

При приеме внутрь быстро абсорбируется. Максимум концентрации наблюдается через 1 ч. Низкая биодоступность (около 15%) обусловлена высокой скоростью метаболизма в печени. С белком связывается 99% препарата. Начало действия, проявляющееся в гипотензивном эффекте, наступает через 15-45 мин после приема внутрь или внутривенного введения. У здоровых людей концентрация в крови колеблется от 5 до 40 нг/мл при приеме 50-40 мг препарата. T1/2 колеблется от 2,5 до 14 ч; клиренс составляет от 1,2 до 1,6 л/мин.

Препарат эффективен у больных ИБС, с сердечной недостаточностью и других заболеваниях в дозе по 10 мг 3 раза в день. Больным стенокардией назначают дозы по 5-10 мг 2-3 раза в день, а при артериальной гипертонии – по 5-10 мг 2 раза в сутки. При артериальной гипертонии фелодипин можно комбинировать с бета-адреноблокаторами. У больных циррозом печени вследствие высокой скорости пресистемной элиминации необходимо уменьшать суточную дозу препарата. При хронической почечной недостаточности нет необходимости в коррекции дозы препарата, поскольку скорость его метаболизма в печени высокая. Фелодипин взаимодействует с дигоксином, повышая его концентрацию в крови на 11-47%, и фармакодинамически – с бета-адреноблокаторами.

ИСРАДИПИН (ломир). Биодоступность препарата около 20%, абсорбируется он довольно быстро: через 1,6 ч наблюдается максимальная концентрация в крови (10 нг/мл). Препарат подвергается интенсивному метаболизму вследствие “первого прохождения” через печень, с образованием неактивных соединений, элиминирующихся с фекалиями и мочой. Около 96% препарата связано в крови с белком. T1/2? равен 8 ч, клиренс довольно низкий – 0,7 л/мин.

Больным стенокардией назначают по 2,5-7,5 мг 2-3 раза в сутки (что соответствует дозе нифедипина 10-30 мг), а при артериальной гипертензии в дозах от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной гипертензией. Антиангинальный эффект длится 9 ч, а через 2 недели появляются типичные для дигидропирина побочные действия – отек стоп, покраснение лица. У больных с застойной недостаточностью кровообращения пользуются внутривенной инфузией препарата, который вводят в течение 30 мин в дозе 0,1 мг/кг·мин, а затем еще 0,3 мкг/кг в течение 30 мин.

У больных пожилого и старческого возраста одни и те же дозы исрадипина дают более высокую концентрацию препарата в крови, чем у молодых. У больных циррозом печени концентрация препарата в крови выше, что связано с изменениями фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает биодоступность исрадипина.

НИМОДИПИН (нимотоп) относится к селективным антагонистам кальция с высокой тропностью к мозговым сосудам.

При приеме внутрь быстро всасывается, и концентрация достигает максимума через 40 мин (80 нг/мл). Начало гипотензивного действия через 1 ч; T1/2 равен 2,8 ч. У больных циррозом печени начало действия препарата замедляется до 3-4 ч, продолжительность гипотензивного эффекта удлиняется, что требует уменьшения дозы препарата. При заболеваниях почек период полуэлиминации увеличивается до 22 ч. Лишь 0,1% нимодипина после приема внутрь выделяется в неизмененном виде с мочой. Применяют обычно по 30-40 мг 3-4 раза в день.

Имеются достаточно убедительные данные об эффективности внутривенного введения нимодипина в начальной фазе инсульта и при субарахноидальных кровоизлияниях. При церебральных катастрофах применяют по 0,35 мг/кг в течение 4 ч, а затем 30-40 мг 2-3 раза в сутки. При такой схеме лечения достоверно уменьшается число осложнений и побочных эффектов при инсульте и субарахноидальных кровоизлияниях, а также летальность.

ДИЛТИАЗЕМ (дильзем) – производное бензотиазепина – является новым типом антагонистов кальция.

По фармакологическому эффекту дилтиазем занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом. Угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает меньше, чем нифедипин.

Принятый перорально дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за особенностей метаболизма его биодоступность равна приблизительно 45%. Около 80% дилтиазема находится в плазме в связанном виде, но только 40% связано с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазид, пропранолол, салициловая кислота, варфарин не оказывают никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема в плазме крови. T1/2 составляет около 3 ч. Дилтиазем почти полностью метаболизируется, и только 0,1-4% его выделяется в неизменном виде. Гемодинамический эффект хорошо коррелирует с концентрацией дилтиазема в плазме.

Препарат применяют при стенокардии, стенокардии Принцметала, различных формах артериальной гипертензии.

Приема одной дозы дилтиазема (90 мг) достаточно, чтобы увеличить толерантность больного, страдающего стенокардией, к нагрузке, однако этот эффект дилтиазема проявляется медленнее, чем после приема нитроглицерина сублингвально.

Лечение дилтиаземом в индивидуально подобранной дозе (180-360 мг/сут) или по 60-120 мг 3 раза в сутки в течение нескольких недель уменьшает возможность появления болей при нагрузке и снижает потребность в нитроглицерине.

При стенокардии Принцметала большинство больных чувствуют значительное улучшение после двухнедельного лечения дилтиаземом. Благоприятный эффект, полученный после кратковременного лечения, сохраняется и при длительном приеме препарата.

Воздействие дилтиазема на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, лекарство не влияет на нормальное артериальное давление, в большинстве случаев снижает повышенное давление, притом как систолическое, так и диастолическое. Совместное применение тиазидных диуретиков потенцирует гипотензивный эффект дилтиазема.

Противопоказания: препарат нельзя применять при кардиогенном шоке, сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла, нарушении атриовентрикулярной проводимости, брадикардии. Не рекомендуется принимать дилтиазем во время беременности и кормления грудью. Выпускается в таблетках по 30, 60, 90 и 120 мг.

БЕПРЕДИЛ является препаратом, блокирующим медленные натриевые и кальциевые каналы, чем определяется его воздействие не только на сосуды, но и на проводящую систему сердца. По влиянию на атриовентрикулярный узел этот препарат близок к верапамилу и дилтиазему: вызывает выраженное удлинение рефрактерного периода предсердий. Однако он обладает и аритмогенными свойствами: удлиняет интервал Q-Т, способен при гипокалиемии вызывать желудочковые аритмии. Ближайший эффект проявляется дилатацией коронарных и периферических сосудов, а отдаленный – в виде отрицательного ино- и хронотропного эффекта.

Период полуэлиминации бепредила в среднем около 30 ч и удлиняется до 42 ч при длительном применении; 99% препарата находится в крови в связанном с белком состоянии. Тотальный клиренс равен 5,3 мл/мин·кг, и он снижается при многократном применении. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако биодоступность снижается из-за эффекта первого прохождения через печень. В процессе оксидации в печени образуется 17 метаболитов, из которых 4-гидрокси-N-фенил-бепредил обладает фармакологической активностью. Менее 0,1% неизменного бепредила появляется в моче и 1% в кале. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-3 ч. При стенокардии напряжения и покоя, по некоторым наблюдениям, у больных III-IV функционального класса эффективно внутривенное введение 2-4 мг/кг, с последующим приемом 400 мг/сут (а по некоторым данным, до 800- 1200 мг/сут). При лечении бепредилом необходимо тщательно наблюдать за интервалом Q-T ЭКГ. Наджелудочковые и желудочковые аритмии купируются внутривенным введением 4 мг/кг массы тела или приемом 300-400 мг препарата внутрь. Бепредил имеет преимущество перед верапамилом и дилтиаземом при аритмиях, связанных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.

При лечении бепредилом необходимо соблюдать ряд предосторожностей: нельзя сочетать его с тиазидовыми диуретиками, кордароном, соталолом, хинидином, дизопирамидом, трициклическими антидепрессантами и следует контролировать уровень К+ и Mg2+ в плазме крови.

ФОРИДОН – отечественный оригинальный препарат, антагонист Са2+. T1/2 равен 1,5-2 ч. Препарат в дозе по 30 мг 4-5 раз в сутки обеспечивает антиангинальный эффект, сравнимый с таковым при применении адекватных доз нифедипина и дилтиазема.

Противопоказания. Считают, что нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности и при артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении необходимо следить за изменением интервала PQ на ЭКГ, поскольку он тормозит атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

Взаимодействие с другими препаратами:, бета-адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами Са2+. Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензивный эффект; галотан усиливает угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны, в редких случаях лечение проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Побочное действие антагонистов кальция. Общими для антагонистов кальция побочными действиями, связанными с периферической вазодилатацией, являются гиперемия кожных покровов лица и шеи, артериальная гипотензия, запоры. При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не связанные с сердечной недостаточностью. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) – атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная гипотензия как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Головная боль, “приливы” встречаются примерно в 7-10% случаев, запоры – в 20%, тошнота – в 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) – в 25%, тахикардия – в 10% и отеки стоп – у 5-15% больных.