Антагонисты кальция

Антагонисты кальция называют еще блокаторами “медленных” кальциевых каналов или блокаторами входа ионов кальция. Кальциевые каналы имеются в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. Антагонисты Са2+ представляют собой разные химические соединения. Препараты, блокирующие медленные кальциевые каналы, можно разделить на три группы.

В первую группу входят производные фенилалкиламинов верапамил и препараты второго поколения анипамил, фалипамил, тиапамил, отличающиеся существенным влиянием на миокард и его проводящую систему, а также на сосудистую стенку.

Во вторую группу входят производные дигидропиридина: нифедипин, отличающийся преимущественно вазодилатирующими свойствами, и препараты второго поколения: никардипин, нитрендипин, а также отличающиеся высокоспецифическим действием на мозговые сосуды нимодипин, а на коронарные артерии нисолдипин. Более мощными, чем нифедипин, с длительным действием и меньшим количеством нежелательных эффектов показали себя исрадипин, фелодипин, амлодипин.

В третью группу входит производное бензотиазепина дилтиазем, занимающий промежуточное положение между верапамилом и нифедипином.

Кроме того, известна группа антагонистов кальция неселективного действия, производных пиперазина (лидофлазин, циннаризин, флунаризин, белредил, пергекселин, препиламин).

Антиангинальный эффект антагонистов кальция связан как с их прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция в клетку, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая его сократимость. Действие этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока, а влияние на периферические артерии – к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления и систолического АД. Благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом при снижении потребности в нем.

Блокада метаболизма Са2+ в клетке приводит к угнетению агрегации тромбоцитов, обусловленному нарушением синтеза проагрегантных простагландинов. Имеются данные об антиатерогенных свойствах антагонистов Са2+, полученные в исследованиях в культуре тканей человеческой аорты и в последнее время в клинике.

Из экстракардиальных эффектов наиболее важным является способность некоторых антагонистов Са2+ снижать давление в легочной артерии и вызывать дилатацию бронхов. Описано положительное влияние антагонистов Са2+ на мозговое кровообращение у больных атеросклерозом артерий головного мозга и перенесших инсульт. Антагонисты кальция обладают также антиаритмическими свойствами.

ВЕРАПАМИЛ (изоптин, финоптин) относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие и урежает ЧСС. АД под влиянием препарата в обычных дозах снижается незначительно. Существенно подавляются проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусового узла. Это позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардия Принцметала). Он обладает высокой эффективностью и при стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект развивается через 5 мин, пик депрессии атриовентрикулярного проведения наступает через 10-15 мин и длится в течение 6 ч. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь (до 95%), биодоступность препарата низка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (альфа1-кислым гликопротеином и альбумином в среднем 90%), а также интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Верапамил быстро метаболизируется в печени путем N-деалкилирования и О-деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Накопление основного препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Наибольшее значение среди метаболитов имеет норверапамил, так как из них только он обладает гемодинамическими свойствами (около 22% вазодилатирующеи активности по сравнению с верапамилом). Период полувыведения верапамила – около 5 ч. Действие верапамила после приема внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. При внутривенном болюсном введении действие препарата начинается через 3-5 мин. Однако уже через 10-20 мин оно заканчивается, что отражает высокий уровень его метаболизма при первом прохождении через печень. Выводится верапамил главным образом почками (70% дозы). Его метаболиты выводятся почками и желудочно-кишечным трактом. При длительном применении верапамила его клиренс снижается в 2 раза, а период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловлено угнетением ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил. Терапевтическая концентрация верапамила в крови – 100 нг/мл, в слюне – 80 нг/мл. Выявлена отчетливая связь между концентрацией основного вещества и его метаболита в крови и его антиангинальным эффектом. Толерантности к верапамилу не возникает.

Внутрь препарат назначают в дозе 80-120 мг 3-4 раза в день, максимально – до 720 мг/сут. Внутривенно его вводят по 5-10 мг болюсом для лечения суправентрикулярных аритмий.

Терапевтической концентрации в крови (150 нг/мл), необходимой для купирования тахиаритмий, можно достичь путем инфузии 10 мг верапамила в течение 2 мин или инфузией препарата в дозе 0,375 мг/мин за 30 мин с последующим продолжительным вливанием по 125 мг/мин.

Индивидуальные различия в фармакокинетике объясняют существенную разницу суточных доз препарата, необходимых для достижения эффекта (от 160 до 960 мг). При длительном применении препарата вследствие угнетения его метаболизма в печени и накопления норверапамила “корректные” (т.е. безопасные) дозы верапамила составляют 160 мг 2-3 раза в сутки.

У детей для длительного лечения используют суточные дозы от 0,4 до 2,9 мг/кг (в среднем 1,36 мг/кг). Они обеспечивают эффективное лечение и профилактику суправентрикулярной тахикардии; при этом концентрация верапамила в крови составляет 248 нг/мл и норверапамила – 64 нг/мл. Следует помнить, что у детей T1/2 укорачивается с возрастом.

Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и более низкой (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

У беременных верапамил применяют в дозе 360-480 мг/сут для коррекции АД при артериальной гипертонии, а с учетом проникновения его через плаценту (20-25%) – в дозе 480 мг/сут, даже для лечения тахикардии у плода.

У больных циррозом печени увеличены T1/2 и объем распределения, а тотальный клиренс препарата снижен. Существует мнение, что суточная доза верапамила у таких больных должна быть на 20% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Имеется несколько препаратов верапамила с замедленным освобождением (slow release, изоптин-ретард в таблетках, верапамил SR, изоптин SR, калан SR). Фармакокинетика этих препаратов имеет некоторое преимущество по сравнению с обычными таблетками. Так, из таблетки изоптин-ретард верапамил высвобождается на 100% за 7 ч, а из капсул ретард мобилизуется 80% препарата за 12 ч. Этим достигается увеличение продолжительности эффекта и сохранение постоянной терапевтической концентрации в крови. Однако неясен вопрос, имеют ли эти препараты преимущества перед обычными таблетками верапамила, если учесть, что при длительном лечении, особенно у пожилых, возможен переход на двукратный их прием в сутки.

Производные фенилалкиламинов второго поколения (анипамил, фалипамил, тиапамил) также нашли применение в клинике.

Анипамил в отличие от верапамила обладает большей продолжительностью действия (до 36 ч), не влияет на атриовентрикулярное проведение, оказывает более мощное действие на сердце и сосуды, предупреждает реперфузионные повреждения миокарда.

Фалипамил селективно воздействует на синусовый узел (замедляет скорость деполяризации, увеличивает продолжительность потенциала действия); на уровень АД не влияет. Показан преимущественно при стенокардии напряжения и покоя и наджелудочковых тахиаритмиях.

Тиапамил не обладает тканевой селективностью и в 10 раз слабее верапамила, но в значительной мере блокирует каналы Na+, что определяет его применение при желудочковых аритмиях.

НИФЕДИПИН (коринфар, адалат) – активный системный артериолярный дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. Кроме того, он блокирует агрегацию тромбоцитов. Препарат применяют для профилактики приступов стенокардии напряжения, а также при вариантной (вазоспастической) стенокардии покоя благодаря его способности устранять спазм. С белками плазмы крови связывается около 90% принятой дозы нифедипина. Однако он значительно менее липофилен и в меньшей степени, чем верапамил, проникает в ткани. При внутривенном введении T1/2 составляет 3,6 ч, объем распределения равен 3,9 л/кг, а плазменный клиренс – 0,9 л/мин, постоянная концентрация – 17 нг/мл. Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. Интериндивидуальные различия в скорости абсорбции определяются интенсивным эффектом первого прохождения через печень. Печеночное экстракционное отношение для нифедипина меньше, чем для верапамила (около 50%). Тотальный клиренс препарата – 0,5 л/кг/ч (от 0,4 до 0,6).

При приеме нифедипина внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех лекарственных форм составляет 40-60%. Время наступления максимума концентрации в плазме зависит от лекарственной формы.

В клинике применяется препарат в виде таблеток, быстрорастворимых капсул замедленного высвобождения (SR, адалат-ретард, прокардиа XL) и непрерывного высвобождения (Gits-желудочно-кишечная растворимая система).

В случае приема нифедипина внутрь в виде быстрорастворимых препаратов (адалат в капсулах, нификард в капсулах) период полувыведения близок к таковому при внутривенном введении. Для этой лекарственной формы средний терапевтический уровень в крови равен 30 нг/мл. Выявлена связь между концентрацией нифедипина в крови и гемодинамическим эффектом. Начало действия нифедипина при приеме капсул внутрь наступает через 30-60 мин. Гемодинамический эффект продолжается от 4 до 6 ч (в среднем 6,5 ч). Разжевывание препарата ускоряет начало его действия. Эффект при сублингвальном применении наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин. Антиангинальный эффект несколько уступает действию нитроглицерина.

При использовании внутрь таблеток нифедипина с двухфазным высвобождением начало действия выявлено через 10-15 мин, а его продолжительность составляет 21 ч. Таблетки нифедипина ретард с замедленным высвобождением начинают свое действие через 60 мин, и оно длится в течение 12 ч. Внутрь назначают по 10-20 мг 3-4 раза в день в капсулах и в обычных таблетках, под язык – 10 мг с учетом индивидуальной переносимости. При неэффективности дозу препарата увеличивают до 20 мг 4 раза в сутки. Нифедипин в дозе 10 мг под язык приводит к снижению АД в течение 20-60 мин. При артериальной гипертонии среднетяжелого течения дозы препарата составляют обычно 20 мг 3 раза в сутки.

В наши дни в Европе пролонгированные формы нифедипина – таблетки замедленного высвобождения – вытесняют стандартные капсулы, так как имеют отсроченное начало действия и число их побочных эффектов, связанных с острой вазодилатацией, значительно меньше. Стандартная доза при артериальной гипертонии составляет 20-40 мг 1-2 раза в сутки. Этот препарат не имеет истинного длительного периода полуэлиминации. Время абсорбции превышает время элиминации; фактически T1/2 зависит от скорости всасывания. Доза в одной таблетке замедленного высвобождения эквивалентна двум дозам в капсулах.

Нифедипин непрерывного высвобождения – специально разработанная терапевтическая система, обеспечивающая медленную регулируемую скорость высвобождения препарата с поддержанием уровня в плазме крови в течение 6-30 ч после приема. Суточная доза нифедипина непрерывного высвобождения соответствует суточной дозе препарата в капсуле (60 или 90 мг) и принимается однократно в сутки при артериальной гипертонии и стенокардии напряжения и покоя.

По сравнению с быстрорастворимыми капсулами, при использовании которых концентрация в крови может колебаться от 15 до 70 нг/мл в течение 8 ч, нифедипин непрерывного высвобождения обеспечивает почти постоянную концентрацию в плазме крови (в среднем около 20 нг/мл) в течение суток.

Побочные эффекты от нифедипина непрерывного высвобождения возникают вдвое реже (6% больных), чем при назначении других лекарственных форм (12%).

У пожилых больных снижен метаболизм нифедипина при первом прохождении через печень; вследствие этого T1/2 препарата у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти различия, а также вероятность уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации определяют начальную дозу нифедипина у пожилых в 5 мг. У препаратов с замедленным высвобождением T1/2 у пожилых также увеличивается в 1,5 раза, поэтому принимать эти препараты им следует в дозах от 20 до 60 мг 2 раза в сутки. У больных циррозом печени T1/2 увеличивается вследствие снижения активности фармакометаболизирующих ферментов, уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии (повышения свободной фракции препарата в крови). Это диктует необходимость уменьшения суточной дозы препарата. Хроническая почечная недостаточность, сеансы проведения гемодиализа и перитонеального диализа не влияют на фармакокинетику нифедипина.

Взаимодействие с другими препаратами:: нифедипин влияет на фармакокинетику других лекарств, изменяя их метаболизм в печени. Так, описано, что при сочетании нифедипина с пропранололом повышается биодоступность последнего из-за подавления метаболических превращений бета-адреноблокаторов при первом прохождении через печень. Нифедипин может привести к повышению концентрации дигоксина. Ингибитор метаболизма циметидин, а также дилтиазем повышают концентрацию нифедипина в крови.

НИКАРДИПИН (пердипин) – антагонист Са2+ с преимущественно вазодилатирующими свойствами. Препарат быстро и хорошо абсорбируется и быстро элиминируется. Пик концентрации при приеме внутрь – через 20 мин – 2 ч. За счет пресистемного метаболизма могут быть довольно значительные различия в терапевтической концентрации в крови (30-110 нг/мл). Биодоступность – 7-30%. Период полувыведения равен 4-5 ч, клиренс составляет 7-13 мл/мин/кг. Препарат метаболизируется в печени, однако нет данных о его влиянии на активность микросомальных ферментов с глюкуроновой кислотой. У препарата нет существенных различий в фармакокинетике у лиц молодого и пожилого возраста, хотя при почечной недостаточности показатели AUC и Сmax повышаются.

Никардипин выпускается в таблетках по 10 и 30 мг и в ампулах.

При артериальной гипертензии препарат применяют в дозе 30-120 мг/сут в 3 приема; для купирования криза или при тяжелой гипертонии можно вводить препарат внутривенно в дозе 4-7,5 мг/ч. У больных стенокардией оптимальной считается доза 90 мг/сут.

НИСОЛДИПИН (баймикард) по механизму действия близок к никардипину.

При приеме внутрь довольно быстро всасывается; биодоступность – 4-8%, полно и прочно связывается с белками плазмы крови (на 99,7%). Максимум концентрации в крови наступает через 1,5 ч (1-4 нг/мл). Препарат имеет высокий клиренс – 0,5-0,95 л/ч•кг и большой объем распределения – 2,3- 7,1 л/кг. Фармакокинетическая кривая имеет трехфазный характер: T1/2? – 4 мин, T1/2? – от 2 до 15 ч.

Метаболизм препарата происходит в печени, и основные метаболиты, а их 5, экскретируются с мочой. При циррозе печени T1/2 увеличивается почти в 2 раза, что требует уменьшения дозы. При почечной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.

При нестабильной стенокардии назначают препарат по 10 мг 2 раза в сутки, при стабильном течении – по 10 мг 1-2 раза в сутки. Имеются данные об эффективности применения нисолдипина при сердечной недостаточности. При артериальной гипертонии дозы колеблются от 5 до 20 мг 1-2 раза в день.

Взаимодействие с другими лекарствами: нисолдипин приводит к повышению уровня дигоксина в крови на 16-20%, повышает биодоступность пропранолола на 43% (вследствие повышения кровотока в желудочно-кишечном тракте и подавления эффекта метаболизма первого прохождения через печень) и концентрацию пропранолола в крови – на 68%.

НИТРЕНДИПИН (байпресс) является антагонистом Са2+ с преимущественно вазодилатирующим эффектом, структурно близок к нифедипину. Препарат не влияет на синусовый и атриовентрикулярный узел. После приема 20 мг препарата у больных с легкой и среднетяжелой гипертонией наблюдается снижение систолического и диастолического АД на 15-20%; имеются данные о повышении сократительной функции сердца, не связанной с рефлекторной тахикардией.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность – 60-70%, максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 ч. В крови препарат на 98% связывается с белками плазмы. Препарат почти полностью метаболизируется в печени путем оксидации и 30% его выделяется с мочой в виде четырех полярных метаболитов. T1/2 составляет 8-12 ч. Концентрация в плазме крови – 9-42 нг/мл. У лиц пожилого возраста период полуэлиминации и концентрация в крови увеличиваются. Тотальный клиренс препарата – 1,3 л/мин. Связи между концентрацией препарата в крови и гипотензивным эффектом не наблюдается.