Глюкокортикоиды

Ведущим звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их влияние на функциональную активность генетического аппарата. Многочисленными исследованиями установлено, что первичным звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней, после чего проявляется их функциональная активность.

Количество глюкокортикоидных рецепторов может меняться. Уменьшение числа рецепторов может наблюдаться после их экспозиции со стероидами.

Проникновение гормона в клетку возможно в связанном с рецептором комплексе, с белком-переносчиком или пассивно, что зависит от локализации рецепторов, с которыми происходит преимущественное связывание гормона.

Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикоидов (ГК) на биосинтез матричных РНК (м-РНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГК в клетках органов-мишеней.

Определяющим в механизме противовоспалительного действия ГК является их способность индуцировать синтез одних (липомодулин) и подавлять синтез других (коллаген) белков в клетках. Липомодулин обладает способностью блокировать фосфолипазу А2 клеточных мембран, т.е. того фермента, который ответствен за высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты. Эта форма арахидоновой кислоты затем превращается в активные противовоспалительные липиды – простагландины, лейкотриены и тромбоксан.

Один из важных механизмов действия ГК – подавление синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях.

Фармакодинамика. Противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие реализуется путем подавления всех 3 фаз воспаления и всех звеньев аллергических реакций 4 типов.

Механизм действия:

• конкурентное влияние на минералокортикоидную активность;
• лимфолитическое действие и подавление синтеза антител;
• угнетение функции эозинофилов, базофилов, плазматических и тучных клеток;
• препятствование агрегации тромбоцитов;
• стабилизация клеточных мембран блокадой фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению синтеза простагландинов и тромбоксанов, лейкотриенов и медленно действующего вещества аллергии, закрытию кальциевых каналов и уменьшению освобождения медиаторов аллергии из цитоплазматических гранул;
• повышение содержания цАМФ и снижение содержания цГМФ в клетке, что также приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергии;
• предупреждение образования кининов;
• уменьшение синтеза гистамина и серотонина из аминокислот гистидина и триптофана вследствие блокирования ферментов гистидиндекарбоксилазы и триптофандекарбоксилазы;
• активация ферментов, гидролизующих гистамин (диаминоксилазы и имидазолметилтрансферазы);
• уменьшение образования свободных кислородных радикалов;
• уплотнение мембран лизосом, что препятствует выходу протеолитических ферментов;
• активизация синтеза ингибиторов протеаз;
• подавление синтеза коллагеназы;
• подавление активности гиалуронидазы, что приводит к снижению проницаемости сосудистой стенки, уменьшению экссудации и улучшению микроциркуляции;
• замедление разрастания сосудов в очаге воспаления;
• торможение пролиферативных и склеротических процессов (снижение пролиферации фибробластов и синтеза мукополисахаридов, что приводит к уменьшению массы основного вещества соединительной ткани);
• торможение инфильтрации лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами и выделения из них интерлейкинов и ферментов;
• предотвращение активации комплемента;
• блокирование рецепторов макрофагов для IgG и СЗ-компонента комплемента.

Противошоковое действие реализуется повышением адаптационных возможностей организма к различным повреждающим воздействиям (повышение резистентности за счет снижения реактивности, т.е. чувствительности организма к неблагоприятным факторам).

Механизм действия:

• восстановление и повышение чувствительности адренорецепторов к адреномиметикам;
• мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффект;
• повышение концентрации глюкозы в крови;
• задержка натрия и воды.

В ряде исследований показана возможность ГК подавлять активность фосфодиэстеразы, что способствует накоплению цАМФ. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ приводит не только к релаксации гладкомышечных клеток бронхов, но и к модуляции функции лейкоцитов и тучных клеток путем подавления выброса лизосомальных энзимов. ГК могут уменьшать повышенное количество тучных клеток, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию, в особенности эозинофильную, в мокроте, увеличивать количество бета-адренергических рецепторов, защищать эпителий бронхов в случае его деструкции и слущивания, снижать бронхиальную гиперреактивность, уменьшать секрецию слизи и отек слизистых бронхов, увеличивать количество подкласса А2 пуриновых рецепторов.

Следует иметь в виду возможность повышения объема циркулирующей крови и артериального давления в результате задержки натрия как проявление минералокортикоидной активности некоторых ГК. При этом не отмечается снижения экскреторной способности в случае водной нагрузки. Это предупреждает избыточный вход воды в клетки и приводит к поддержанию объема внеклеточной жидкости.

На фоне терапии ГК возможно повышение силы сердечных сокращений и тонуса периферических сосудов. Экскреция мочевой кислоты повышается благодаря уменьшению тубулярной реабсорбции.

Назначение ГК приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.

Длительный курс терапии ГК ведет к подавлению секреции АКТГ, тиреотропного гормона, хотя отмечено повышение уровня гормона роста.

Неоднозначно влияние ГК на ЦНС, которое чаще проявляется в повышении настроения, моторной активности, эйфории, однако иногда ГК могут явиться причиной тяжелых психозов. Прямое действие ГК на ЦНС определяется наличием глюкокортикоидных рецепторов в клетках мозга.

Описанные выше эффекты глюкокортикоидов не являются определяющими при их выборе для лечения хронических обструктивных заболеваний легких и других аллергических реакций, тем не менее они значимы и могут лежать в основе развития ряда нежелательных побочных эффектов и осложнений терапии ГК. К ним относятся эффекты на клеточный метаболизм:

• стимуляция глюконеогенеза в печени;
• снижение утилизации глюкозы в ткани;
• увеличение метаболизма белков;
• увеличение липолиза;
• оказание “разрушительного” эффекта для метаболического действия других гормонов.

Следует отметить возможность ГК тормозить рост фибробластов и синтеза коллагена, вызывать снижение ретикулоэндотелиального клиренса клеток с антителами, уменьшать уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. При достижении высоких концентраций ГК стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.

В физиологических условиях и при заместительной терапии глюкокортикоиды оказывают гомеостатическое и метаболическое действие.

Метаболическое действие глюкокортикоидов:

 

• влияние на метаболизм неорганических веществ, главным образом изменением канальцевой реабсорбции ионов (минералокортикоидные эффекты): задержка натрия и воды; повышение экскреции калия с мочой;
• влияние на метаболизм органических веществ (глюкокортикоидные эффекты);
• действие на углеводный обмен: повышение всасывания углеводов из желудочно-кишечного тракта, усиление глюконеогенеза, снижение активности инсулина и гексокиназы и утилизации глюкозы тканями, что может вызывать гипергликемию, глюкозурию, истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы, стероидный сахарный диабет;
• антианаболическое и катаболическое действия на белковый обмен: снижение синтеза белков из аминокислот, усиление распада белков (повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови), снижение содержания глобулинов в крови (повышение соотношения альбумины/глобулины);
• анаболическое действие на жировой обмен: повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов, гиперхолестеринемия, мобилизация жира из подкожной клетчатки конечностей, отложение жира в области лица, плечевого пояса и живота;
• влияние на обмен кальция (деминерализация костей);
• снижение продукции тиреокальцитонина, что приводит к выведению кальция из костей и других тканей, гиперкальциемии и гиперкальциурии;
• повышение продукции паратиреоидина, под действием которого в почках из 25-оксихолекальциферола образуется 1,25-диоксихолекальциферол. Это наиболее активный метаболит витамина D, обладающий гормональной активностью. Он действует на клетки кишечного эпителия, стимулируя синтез транспортного белка-носителя, необходимого для всасывания кальция; на клетки костей, вызывая рассасывание костной ткани (усиление процессов минерализации костей при лечении витамином D является следствием повышения всасывания кальция и фосфора из кишечника и увеличения их содержания в плазме крови); на почки, в умеренной степени повышая реабсорбцию кальция; на поперечнополосатую мускулатуру, усиливая захват мышцами кальция, необходимого для мышечного сокращения.

• конкурентное влияние на минералокортикоидную активность;
• лимфолитическое действие и подавление синтеза антител;
• угнетение функции эозинофилов, базофилов, плазматических и тучных клеток;
• препятствование агрегации тромбоцитов;
• стабилизация клеточных мембран блокадой фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению синтеза простагландинов и тромбоксанов, лейкотриенов и медленно действующего вещества аллергии, закрытию кальциевых каналов и уменьшению освобождения медиаторов аллергии из цитоплазматических гранул;
• повышение содержания цАМФ и снижение содержания цГМФ в клетке, что также приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергии;
• предупреждение образования кининов;
• уменьшение синтеза гистамина и серотонина из аминокислот гистидина и триптофана вследствие блокирования ферментов гистидиндекарбоксилазы и триптофандекарбоксилазы;
• активация ферментов, гидролизующих гистамин (диаминоксилазы и имидазолметилтрансферазы);
• уменьшение образования свободных кислородных радикалов;
• уплотнение мембран лизосом, что препятствует выходу протеолитических ферментов;
• активизация синтеза ингибиторов протеаз;
• подавление синтеза коллагеназы;
• подавление активности гиалуронидазы, что приводит к снижению проницаемости сосудистой стенки, уменьшению экссудации и улучшению микроциркуляции;
• замедление разрастания сосудов в очаге воспаления;
• торможение пролиферативных и склеротических процессов (снижение пролиферации фибробластов и синтеза мукополисахаридов, что приводит к уменьшению массы основного вещества соединительной ткани);
• торможение инфильтрации лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами и выделения из них интерлейкинов и ферментов;
• предотвращение активации комплемента;
• блокирование рецепторов макрофагов для IgG и СЗ-компонента комплемента.

Противошоковое действие реализуется повышением адаптационных возможностей организма к различным повреждающим воздействиям (повышение резистентности за счет снижения реактивности, т.е. чувствительности организма к неблагоприятным факторам).

Механизм действия:

• восстановление и повышение чувствительности адренорецепторов к адреномиметикам;
• мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффект;
• повышение концентрации глюкозы в крови;
• задержка натрия и воды.

В ряде исследований показана возможность ГК подавлять активность фосфодиэстеразы, что способствует накоплению цАМФ. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ приводит не только к релаксации гладкомышечных клеток бронхов, но и к модуляции функции лейкоцитов и тучных клеток путем подавления выброса лизосомальных энзимов. ГК могут уменьшать повышенное количество тучных клеток, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию, в особенности эозинофильную, в мокроте, увеличивать количество бета-адренергических рецепторов, защищать эпителий бронхов в случае его деструкции и слущивания, снижать бронхиальную гиперреактивность, уменьшать секрецию слизи и отек слизистых бронхов, увеличивать количество подкласса А2 пуриновых рецепторов.

Следует иметь в виду возможность повышения объема циркулирующей крови и артериального давления в результате задержки натрия как проявление минералокортикоидной активности некоторых ГК. При этом не отмечается снижения экскреторной способности в случае водной нагрузки. Это предупреждает избыточный вход воды в клетки и приводит к поддержанию объема внеклеточной жидкости.

На фоне терапии ГК возможно повышение силы сердечных сокращений и тонуса периферических сосудов. Экскреция мочевой кислоты повышается благодаря уменьшению тубулярной реабсорбции.

Назначение ГК приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.

Длительный курс терапии ГК ведет к подавлению секреции АКТГ, тиреотропного гормона, хотя отмечено повышение уровня гормона роста.

Неоднозначно влияние ГК на ЦНС, которое чаще проявляется в повышении настроения, моторной активности, эйфории, однако иногда ГК могут явиться причиной тяжелых психозов. Прямое действие ГК на ЦНС определяется наличием глюкокортикоидных рецепторов в клетках мозга.

Описанные выше эффекты глюкокортикоидов не являются определяющими при их выборе для лечения хронических обструктивных заболеваний легких и других аллергических реакций, тем не менее они значимы и могут лежать в основе развития ряда нежелательных побочных эффектов и осложнений терапии ГК. К ним относятся эффекты на клеточный метаболизм:

• стимуляция глюконеогенеза в печени;
• снижение утилизации глюкозы в ткани;
• увеличение метаболизма белков;
• увеличение липолиза;
• оказание “разрушительного” эффекта для метаболического действия других гормонов.

Следует отметить возможность ГК тормозить рост фибробластов и синтеза коллагена, вызывать снижение ретикулоэндотелиального клиренса клеток с антителами, уменьшать уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. При достижении высоких концентраций ГК стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.

В физиологических условиях и при заместительной терапии глюкокортикоиды оказывают гомеостатическое и метаболическое действие.