Антимикробные средства. Противотуберкулезные средства

ГИДРАЗИД ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ГИНК) (изониазид) – одно из наиболее активных химиотерапевтических средств, применяемых при заболеваниях, вызванных M.tuberculosis. Препарат действует главным образом на микроорганизмы в стадии деления. Предполагают, что препарат ингибирует синтез фосфолипидов и нарушает мембрану микобактерий туберкулеза.

Другим вероятным механизмом является образование хелатов с внеклеточными или внутриклеточными дивалентными катионами, которые жизненно важны для метаболизма бактериальной клетки. ГИНК способен подавлять образование ДНК и РНК бактериальной клетки, а также ингибировать различные окислительные процессы. ГИНК обладает бактерицидным действием на микобактерий и влияет на микроорганизмы, находящиеся как внутри, так и вне клеток.

Резистентность к ГИНК: если ГИНК используется один для лечения туберкулеза, то микобактерий очень быстро приобретают резистентность. В условиях in vitro резистентность развивается еще быстрее. Однако между резистентностью при исследованиях in vitro и эффективностью лечения полной корреляции не существует, так как при резистентности in vitro у больных препарат может оставаться эффективным средством. Поэтому при уменьшении эффективности терапии с использованием ГИНК от этого препарата не следует отказываться, а следует лишь изменить препараты, комбинируемые с ГИНК.

Первичная резистентность к ГИНК в условиях организма встречается очень редко.

Изониазид быстро всасывается при применении внутрь. Максимальной концентрации в крови препарат достигает в течение 1 ч, а в последующие 6 ч концентрация снижается на 50% или даже более, однако в крови она может оставаться эффективной в течение 24 ч. Всасывание препарата в ЖКТ достаточно полное: при парентеральном использовании сравнимых доз концентрации в крови и тканях различаются мало. Препарат равномерно распределяется в организме и проникает в почки, мышцы, селезенку, легкие, мозг, кишечник и кожу, а также в жидкие среды организма – слюну, молоко, плевральную и цереброспинальную жидкость. Концентрация ГИНК в цереброспинальной жидкости у здоровых лиц составляет 1/3 часть уровня препарата в плазме, но при воспалении менингеальных оболочек, как это наблюдается при туберкулезном менингите, в цереброспинальной жидкости концентрация достигает 50% его содержания в плазме крови. ГИНК легко преодолевает плацентарный барьер.

ГИНК проникает в клетки, в том числе диффундирует в макрофаги, а также в зоны некроза. После того как препарат выводится из мозга и мышц, он еще сохраняется в достаточных количествах в легких, печени, коже и в очагах казеозного распада в легочной ткани. После использования однократной дозы внутрь туберкулостатические концентрации сохраняются в казеозных массах в течение 4 дней.

ГИНК метаболизируется в печени главным образом путем ацетилирования. Этот процесс определяется количеством фермента ацетилтрансферазы в печени, который метаболизирует активный изониазид в ацетилизониазид. Другими путями элиминации являются гидролиз в изоникотиновую кислоту, образование гидразонов с пируватом и альфа-кетоглютаровой кислотой.

Приблизительно 75-95% принятой внутрь дозы ГИНК экскретируются с мочой в течение первых 24 ч. Основными продуктами метаболизма являются ацетилированный изониазид и изоникотиновая кислота. Кроме того, экскретируется небольшое количество конъюгатов с глицином и изоникотинилгидразона, которые не обладают противотуберкулезной активностью.

По способности метаболизировать ГИНК индивидуумы различаются и делятся на “быстрых” и “медленных” инактиваторов ГИНК. При назначении одинаковых доз препарата, например 4 мг/кг, через 6 ч концентрация активного изониазида в крови “быстрых” инактиваторов составляет 0,2 мкг/мл или меньше, а в крови “медленных” инактиваторов – 0,8 мкг/мл или выше. После начального пика концентрации, который одинаков у “быстрых” и “медленных” ацетиляторов изониазида, концентрация вещества в плазме у “быстрых” ацетиляторов снижается в 2 раза быстрее, чем у “медленных”. Период полураспада изониазида у “медленных” инактиваторов в 2,5 раза длиннее, чем у “быстрых”.

Фенотип ацетилирования имеет прогностическое значение как при оценке различных режимов химиотерапии туберкулеза с включением изониазида, так и при определении перспектив выявления побочных эффектов. Так, нейропатии чаще наблюдают у “медленных” инактиваторов изониазида (эффект неметаболизированного изониазида). Их можно устранить или предупредить при дополнительном назначении пиридоксина. У “медленных” инактиваторов изониазида чаще развиваются поражения печени при сочетании изониазида с рифампицином (механизм повышения гепатотоксичности пока не имеет объяснения).

В целом изониазид – малотоксичное химиотерапевтическое средство. Чаще наблюдают побочные проявления нарушения со стороны ЦНС, полиневрит. Тем не менее следует иметь в виду следующие осложнения в процессе его использования. Непереносимость проявляется симптомами общего характера (лихорадка, слабость, кожные высыпания, лимфаденопатия, иногда желтуха). Аллергические реакции могут проявляться по-разному: в форме гепатитов, инфекционного мононуклеоза, дискразий крови и диффузного васкулита.

Препарат может вызывать периферические невриты с потерей чувствительности, парестезиями, чувством жжения и болезненности по ходу чувствительных нейронов в области конечностей. Было установлено, что изониазид уменьшает запасы пиридоксина в тканях. Дефицит пиридоксина ведет к развитию периферических невритов, которые иногда сопровождаются анемией и поражением кожных покровов. Нейропатии у “медленных” инактиваторов ГИНК развиваются чаще, чем у “быстрых”. Частота ее зависит и от дозы препарата. Она редко наблюдается при назначении 200-300 мг/сут, но чаще развивается при использовании режима двукратного применения препарата в более высоких дозах. Она чаще выявляется также у истощенных больных. Пиридоксин в суточной дозе 10-15 мг может предупреждать развитие нейропатии. В дозе 100 мг/сут, которую делят на 2-4 приема, пиридоксин успешно применяют для лечения уже развившихся полиневритов. Для профилактики нейропатии дозы в 200-300 мг/сут использовать не рекомендуют (за исключением больных с пониженным питанием), так как полагают, что в такой высокой дозе пиридоксин может вмешиваться в противотуберкулезную активность ГИНК. У больных, получающих изониазид 2 раза в неделю в высоких дозах, обязательно применение пиридоксина в дозе 10 мг ежедневно.

Изониазид стимулирует центральную нервную систему и может вызывать судороги. При назначении терапевтических доз могут наблюдаться психотические реакции, но они чаще встречаются у больных эпилепсией или психозами в анамнезе. Нарушения психики могут быть в форме эйфории, временного ухудшения памяти, диссоциации идей и ориентации и потери самоконтроля. Большие дозы препарата могут вести к атаксии, мышечным подергиваниям, парестезиям, ступору и токсической энцефалопатии. Токсические дозы (40 мг/кг и выше) могут вызывать развитие тяжелого метаболического ацидоза, гипергликемии, глюкозурии, судорог и комы.

Изредка встречается неврит зрительного нерва, который ведет к атрофии. Поэтому в период лечения изониазидом периодически исследуют глазное дно и при развитии нарушений зрения лечение с применением ГИНК прекращают.

Синдром красной волчанки. Серьезные симптомы артралгии, ревматоидные боли или синдром красной волчанки с лихорадкой, плевритом и лейкопенией требуют прекращения терапии изониазидом. Изониазид может усугублять течение уже имеющейся у больного красной волчанки или способствовать ее появлению. Противоядерные антитела и IE-клетки могут выявляться длительное время. Противоядерные антитела иногда присутствуют у больных без каких-либо клинических симптомов красной волчанки.

Факторы риска. В настоящее время обсуждается вопрос о роли скорости метаболизма изониазида у разных групп больных в развитии побочного действия. Очевидно, что факторами риска являются заболевания печени, алкоголизм, диабет. Комбинированная терапия также увеличивает риск побочного действия. Возраст, по-видимому, играет роль в развитии патологии печени. Страдающие алкоголизмом хуже переносят спиртные напитки на фоне лечения изониазидом.