Антимикробные средства. Противотуберкулезные средства

ЭТАМБУТОЛ (миамбутол) является активным правовращающим изомером 2,2' (этилендиамин)-ди-L-бутанола. Эффективно действует на микобактерии, резистентные к ГИНК, ПАСК, стрептомицину и этионамиду, а также на многие атипичные микобактерии. Первичная резистентность к этому препарату не описана. При использовании этамбутола в комбинации с другим противотуберкулезным средством резистентность к препарату развивается медленно, в том числе и к тому, который комбинируется с этамбутолом. Этамбутол проникает в клетки растущих микобактерий и ингибирует синтез метаболитов микробной клетки, что сопровождается прекращением ее деления и гибелью. Перекрестной резистентности с другими противотуберкулезными средствами не выявлено.

Почти 70% препарата всасывается при использовании внутрь. Этамбутол проникает в эритроциты, являющиеся, возможно, депо препарата, из которого он постепенно высвобождается. Однако он не проникает в другие ткани и жидкие среды организма. В цереброспинальной жидкости содержится лишь в концентрации, составляющей 20% содержания в плазме крови. После однократного применения внутрь в дозе 25 мг/кг через 2-4 ч в крови создается максимальная концентрация, составляющая от 2 до 5 мкг/мл сыворотки. При нормальной функции почек концентрация препарата в крови начинает падать через 24 ч после приема последней дозы этамбутола.

За 24-часовой период после применения препарата почти 50% экскретируется в моче в неизменном виде и от 8 до 15% – в форме метаболитов. От 20 до 22% препарата выводится с калом в неизменном виде. Основной путь метаболизма – окисление в альдегид с последующим превращением его в диугольную кислоту. При почечной недостаточности происходит кумуляция препарата.

Побочными эффектами препарата являются изменения функции зрительного анализатора. Даже в небольших дозах препарат может вызывать токсические поражения органа зрения, а с увеличением дозы частота поражений возрастает. Поэтому в настоящее время препарат рекомендуют использовать в дозах 10-15 мг/кг в день. Больные предъявляют жалобы на затрудненность чтения, быструю утомляемость глаз, выпадение поля зрения, нарушение цветового зрения. Очень часто развиваются центральная и парацентральная скотома, ретробульбарный неврит зрительного нерва, но выявляются они только при офтальмологическом обследовании. Необратимая атрофия зрительного нерва, а также дефекты сетчатки с депигментацией и геморрагиями наблюдаются только у больных, леченных этамбутолом в высоких дозах (25 мг/кг в день или более).

При предъявлении жалоб на нарушение зрения препарат должен быть отменен незамедлительно, особенно если и при офтальмологическом обследовании выявляются изменения. При использовании невысоких доз контроль органа зрения можно проводить реже, но обязательно с проверкой поочередно каждого глаза и бинокулярного зрения. После отмены препарата зрение восстанавливается в течение нескольких недель или месяцев. При повторном назначении этамбутола после восстановления зрения препарат можно использовать снова и без рецидива осложнений.

Поражения печени чаще носят обратимый характер при отмене препарата. Желтуха и другие признаки поражения печени наблюдаются менее чем у 0,1% больных, леченных этамбутолом.

Этамбутол применяют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Для лечения впервые выявленных форм туберкулеза чаще других применяют комбинацию этамбутола с изониазидом (тубазидом) либо этамбутол в сочетании с изониазидом и стрептомицином. Для лечения больных, которые ранее уже получали препараты 1-го ряда, возможно развитие устойчивости микобактерий; этамбутол применяют в сочетании с одним из средств 2-го ряда, к которому установлена чувствительность микобактерий в условиях in vitro. Такими препаратами могут быть циклосерин, этионамид, пиразинамид, биомицин и др.

Препарат не рекомендуется назначать детям до 13-летнего возраста, так как его безопасность для детей окончательно не установлена.

При длительном лечении этамбутолом, как и при использовании других биологически активных средств, рекомендуется периодически исследовать функцию почек, печени, системы кроветворения.

Этамбутол назначают внутрь первично выявленным больным в дозе 15 мг/кг в сутки за один прием. При повторных курсах химиотерапии этамбутол применяют по 25 мг/кг в течение 8-12 нед, а затем дозу снижают до 15 мг/кг и лечение продолжают в течение 8-12 мес. При использовании дозы 25 мг/кг необходим ежемесячный контроль за органом зрения.

ПАРААМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (ПАСК) является синтетическим веществом с бактериостатической активностью по отношению к микобактериям туберкулеза. Препарат значительно уступает по активности как ГИНК, так и стрептомицину. Поэтому самостоятельного значения в лечении туберкулеза ПАСК не имеет и применяется только в сочетании с более активными препаратами, такими, как изониазид.

Поскольку противотуберкулезная активность ПАСК уменьшается в присутствии ПАБК (парааминобензойная кислота), считают, что ПАСК действует, вмешиваясь в утилизацию ПАБК микобактериями. Сульфаниламиды имеют подобный механизм действия, но по отношению к микобактериям неактивны, а ПАСК не действует на возбудителей, чувствительных к сульфаниламидам.

Монотерапия с использованием ПАСК быстро приводит к появлению резистентных микобактерий.

ПАСК быстро всасывается при применении внутрь. При использовании однократной дозы 4 г максимальное содержание в крови определяется через 1-2 ч, а через 6 ч ПАСК полностью исчезает из крови. Приблизительно 50-60% препарата в крови находится в связанном с белками виде. ПАСК быстро распределяется по органам и тканям и проникает в жидкие среды организма, но содержание ее в цереброспинальной жидкости незначительно. ПАСК быстро диффундирует в казеозные массы и накапливается в соединительной ткани. В отличие от изониазида ПАСК быстро выводится как из нормальных, так и пораженных туберкулезным процессом тканей, и при прекращении лечения в тканях не обнаруживается. Основным путем метаболизма ПАСК является ацетилирование. Почти 85% принятой дозы препарата экскретируется с мочой в течение 7 ч. Небольшое количество секретируется с желчью, молоком, слюной. В свободной форме ПАСК может образовывать конкременты в мочевыводящей системе. Это осложнение можно предупредить при ощелачивании мочи или путем использования растворимой натриевой соли препарата. При почечной недостаточности и при использовании пробенецида почечная элиминация препарата замедляется.

Хотя тяжелые побочные реакции при использовании ПАСК встречаются редко, частота побочных эффектов в целом выше, чем при лечении ГИНК или стрептомицином.

Могут возникать аллергические реакции (зуд, кожная сыпь, лихорадка, слабость и эозинофилия). Тяжелые анафилактические осложнения встречаются редко.

Патологическое состояние, напоминающее инфекционный мононуклеоз, также изредка наблюдают при лечении ПАСК. Оно характеризуется лихорадкой, головной болью, слабостью и появлением экзантем.

Раздражение ЖКТ – наиболее часто проявляющееся побочное действие ПАСК, особенно при его приеме натощак: отсутствие аппетита, тошнота, жжение в эпигастральной области, метеоризм и диарея. Эти симптомы не наблюдаются после снижения дозы или исчезают после отмены препарата.

Имеются, однако, сообщения, что ПАСК может провоцировать развитие язвы, которая иногда осложняется кровотечением. Поэтому препарат не рекомендуют применять лицам, страдающим пептической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки.

Раздражение желудочно-кишечного тракта можно свести до минимума, если ПАСК принимать после еды или запивать молоком либо использовать антацидные средства непосредственно перед приемом.

ПАСК может вызывать лейкопению, мегалобластическую анемию, агранулоцитоз, тромбоцитопению и острую гемолитическую анемию.