Антимикробные средства. Противотуберкулезные средства

ГИДРАЗИД ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ГИНК) (изониазид) – одно из наиболее активных химиотерапевтических средств, применяемых при заболеваниях, вызванных M.tuberculosis. Препарат действует главным образом на микроорганизмы в стадии деления. Предполагают, что препарат ингибирует синтез фосфолипидов и нарушает мембрану микобактерий туберкулеза.

Другим вероятным механизмом является образование хелатов с внеклеточными или внутриклеточными дивалентными катионами, которые жизненно важны для метаболизма бактериальной клетки. ГИНК способен подавлять образование ДНК и РНК бактериальной клетки, а также ингибировать различные окислительные процессы. ГИНК обладает бактерицидным действием на микобактерий и влияет на микроорганизмы, находящиеся как внутри, так и вне клеток.

Резистентность к ГИНК: если ГИНК используется один для лечения туберкулеза, то микобактерий очень быстро приобретают резистентность. В условиях in vitro резистентность развивается еще быстрее. Однако между резистентностью при исследованиях in vitro и эффективностью лечения полной корреляции не существует, так как при резистентности in vitro у больных препарат может оставаться эффективным средством. Поэтому при уменьшении эффективности терапии с использованием ГИНК от этого препарата не следует отказываться, а следует лишь изменить препараты, комбинируемые с ГИНК.

Первичная резистентность к ГИНК в условиях организма встречается очень редко.

Изониазид быстро всасывается при применении внутрь. Максимальной концентрации в крови препарат достигает в течение 1 ч, а в последующие 6 ч концентрация снижается на 50% или даже более, однако в крови она может оставаться эффективной в течение 24 ч. Всасывание препарата в ЖКТ достаточно полное: при парентеральном использовании сравнимых доз концентрации в крови и тканях различаются мало. Препарат равномерно распределяется в организме и проникает в почки, мышцы, селезенку, легкие, мозг, кишечник и кожу, а также в жидкие среды организма – слюну, молоко, плевральную и цереброспинальную жидкость. Концентрация ГИНК в цереброспинальной жидкости у здоровых лиц составляет 1/3 часть уровня препарата в плазме, но при воспалении менингеальных оболочек, как это наблюдается при туберкулезном менингите, в цереброспинальной жидкости концентрация достигает 50% его содержания в плазме крови. ГИНК легко преодолевает плацентарный барьер.

ГИНК проникает в клетки, в том числе диффундирует в макрофаги, а также в зоны некроза. После того как препарат выводится из мозга и мышц, он еще сохраняется в достаточных количествах в легких, печени, коже и в очагах казеозного распада в легочной ткани. После использования однократной дозы внутрь туберкулостатические концентрации сохраняются в казеозных массах в течение 4 дней.

ГИНК метаболизируется в печени главным образом путем ацетилирования. Этот процесс определяется количеством фермента ацетилтрансферазы в печени, который метаболизирует активный изониазид в ацетилизониазид. Другими путями элиминации являются гидролиз в изоникотиновую кислоту, образование гидразонов с пируватом и альфа-кетоглютаровой кислотой.

Приблизительно 75-95% принятой внутрь дозы ГИНК экскретируются с мочой в течение первых 24 ч. Основными продуктами метаболизма являются ацетилированный изониазид и изоникотиновая кислота. Кроме того, экскретируется небольшое количество конъюгатов с глицином и изоникотинилгидразона, которые не обладают противотуберкулезной активностью.

По способности метаболизировать ГИНК индивидуумы различаются и делятся на “быстрых” и “медленных” инактиваторов ГИНК. При назначении одинаковых доз препарата, например 4 мг/кг, через 6 ч концентрация активного изониазида в крови “быстрых” инактиваторов составляет 0,2 мкг/мл или меньше, а в крови “медленных” инактиваторов – 0,8 мкг/мл или выше. После начального пика концентрации, который одинаков у “быстрых” и “медленных” ацетиляторов изониазида, концентрация вещества в плазме у “быстрых” ацетиляторов снижается в 2 раза быстрее, чем у “медленных”. Период полураспада изониазида у “медленных” инактиваторов в 2,5 раза длиннее, чем у “быстрых”.

Фенотип ацетилирования имеет прогностическое значение как при оценке различных режимов химиотерапии туберкулеза с включением изониазида, так и при определении перспектив выявления побочных эффектов. Так, нейропатии чаще наблюдают у “медленных” инактиваторов изониазида (эффект неметаболизированного изониазида). Их можно устранить или предупредить при дополнительном назначении пиридоксина. У “медленных” инактиваторов изониазида чаще развиваются поражения печени при сочетании изониазида с рифампицином (механизм повышения гепатотоксичности пока не имеет объяснения).

В целом изониазид – малотоксичное химиотерапевтическое средство. Чаще наблюдают побочные проявления нарушения со стороны ЦНС, полиневрит. Тем не менее следует иметь в виду следующие осложнения в процессе его использования. Непереносимость проявляется симптомами общего характера (лихорадка, слабость, кожные высыпания, лимфаденопатия, иногда желтуха). Аллергические реакции могут проявляться по-разному: в форме гепатитов, инфекционного мононуклеоза, дискразий крови и диффузного васкулита.

Препарат может вызывать периферические невриты с потерей чувствительности, парестезиями, чувством жжения и болезненности по ходу чувствительных нейронов в области конечностей. Было установлено, что изониазид уменьшает запасы пиридоксина в тканях. Дефицит пиридоксина ведет к развитию периферических невритов, которые иногда сопровождаются анемией и поражением кожных покровов. Нейропатии у “медленных” инактиваторов ГИНК развиваются чаще, чем у “быстрых”. Частота ее зависит и от дозы препарата. Она редко наблюдается при назначении 200-300 мг/сут, но чаще развивается при использовании режима двукратного применения препарата в более высоких дозах. Она чаще выявляется также у истощенных больных. Пиридоксин в суточной дозе 10-15 мг может предупреждать развитие нейропатии. В дозе 100 мг/сут, которую делят на 2-4 приема, пиридоксин успешно применяют для лечения уже развившихся полиневритов. Для профилактики нейропатии дозы в 200-300 мг/сут использовать не рекомендуют (за исключением больных с пониженным питанием), так как полагают, что в такой высокой дозе пиридоксин может вмешиваться в противотуберкулезную активность ГИНК. У больных, получающих изониазид 2 раза в неделю в высоких дозах, обязательно применение пиридоксина в дозе 10 мг ежедневно.

Изониазид стимулирует центральную нервную систему и может вызывать судороги. При назначении терапевтических доз могут наблюдаться психотические реакции, но они чаще встречаются у больных эпилепсией или психозами в анамнезе. Нарушения психики могут быть в форме эйфории, временного ухудшения памяти, диссоциации идей и ориентации и потери самоконтроля. Большие дозы препарата могут вести к атаксии, мышечным подергиваниям, парестезиям, ступору и токсической энцефалопатии. Токсические дозы (40 мг/кг и выше) могут вызывать развитие тяжелого метаболического ацидоза, гипергликемии, глюкозурии, судорог и комы.

Изредка встречается неврит зрительного нерва, который ведет к атрофии. Поэтому в период лечения изониазидом периодически исследуют глазное дно и при развитии нарушений зрения лечение с применением ГИНК прекращают.

Синдром красной волчанки. Серьезные симптомы артралгии, ревматоидные боли или синдром красной волчанки с лихорадкой, плевритом и лейкопенией требуют прекращения терапии изониазидом. Изониазид может усугублять течение уже имеющейся у больного красной волчанки или способствовать ее появлению. Противоядерные антитела и IE-клетки могут выявляться длительное время. Противоядерные антитела иногда присутствуют у больных без каких-либо клинических симптомов красной волчанки.

Факторы риска. В настоящее время обсуждается вопрос о роли скорости метаболизма изониазида у разных групп больных в развитии побочного действия. Очевидно, что факторами риска являются заболевания печени, алкоголизм, диабет. Комбинированная терапия также увеличивает риск побочного действия. Возраст, по-видимому, играет роль в развитии патологии печени. Страдающие алкоголизмом хуже переносят спиртные напитки на фоне лечения изониазидом.

ЭТАМБУТОЛ (миамбутол) является активным правовращающим изомером 2,2' (этилендиамин)-ди-L-бутанола. Эффективно действует на микобактерии, резистентные к ГИНК, ПАСК, стрептомицину и этионамиду, а также на многие атипичные микобактерии. Первичная резистентность к этому препарату не описана. При использовании этамбутола в комбинации с другим противотуберкулезным средством резистентность к препарату развивается медленно, в том числе и к тому, который комбинируется с этамбутолом. Этамбутол проникает в клетки растущих микобактерий и ингибирует синтез метаболитов микробной клетки, что сопровождается прекращением ее деления и гибелью. Перекрестной резистентности с другими противотуберкулезными средствами не выявлено.

Почти 70% препарата всасывается при использовании внутрь. Этамбутол проникает в эритроциты, являющиеся, возможно, депо препарата, из которого он постепенно высвобождается. Однако он не проникает в другие ткани и жидкие среды организма. В цереброспинальной жидкости содержится лишь в концентрации, составляющей 20% содержания в плазме крови. После однократного применения внутрь в дозе 25 мг/кг через 2-4 ч в крови создается максимальная концентрация, составляющая от 2 до 5 мкг/мл сыворотки. При нормальной функции почек концентрация препарата в крови начинает падать через 24 ч после приема последней дозы этамбутола.

За 24-часовой период после применения препарата почти 50% экскретируется в моче в неизменном виде и от 8 до 15% – в форме метаболитов. От 20 до 22% препарата выводится с калом в неизменном виде. Основной путь метаболизма – окисление в альдегид с последующим превращением его в диугольную кислоту. При почечной недостаточности происходит кумуляция препарата.

Побочными эффектами препарата являются изменения функции зрительного анализатора. Даже в небольших дозах препарат может вызывать токсические поражения органа зрения, а с увеличением дозы частота поражений возрастает. Поэтому в настоящее время препарат рекомендуют использовать в дозах 10-15 мг/кг в день. Больные предъявляют жалобы на затрудненность чтения, быструю утомляемость глаз, выпадение поля зрения, нарушение цветового зрения. Очень часто развиваются центральная и парацентральная скотома, ретробульбарный неврит зрительного нерва, но выявляются они только при офтальмологическом обследовании. Необратимая атрофия зрительного нерва, а также дефекты сетчатки с депигментацией и геморрагиями наблюдаются только у больных, леченных этамбутолом в высоких дозах (25 мг/кг в день или более).

При предъявлении жалоб на нарушение зрения препарат должен быть отменен незамедлительно, особенно если и при офтальмологическом обследовании выявляются изменения. При использовании невысоких доз контроль органа зрения можно проводить реже, но обязательно с проверкой поочередно каждого глаза и бинокулярного зрения. После отмены препарата зрение восстанавливается в течение нескольких недель или месяцев. При повторном назначении этамбутола после восстановления зрения препарат можно использовать снова и без рецидива осложнений.

Поражения печени чаще носят обратимый характер при отмене препарата. Желтуха и другие признаки поражения печени наблюдаются менее чем у 0,1% больных, леченных этамбутолом.

Этамбутол применяют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Для лечения впервые выявленных форм туберкулеза чаще других применяют комбинацию этамбутола с изониазидом (тубазидом) либо этамбутол в сочетании с изониазидом и стрептомицином. Для лечения больных, которые ранее уже получали препараты 1-го ряда, возможно развитие устойчивости микобактерий; этамбутол применяют в сочетании с одним из средств 2-го ряда, к которому установлена чувствительность микобактерий в условиях in vitro. Такими препаратами могут быть циклосерин, этионамид, пиразинамид, биомицин и др.

Препарат не рекомендуется назначать детям до 13-летнего возраста, так как его безопасность для детей окончательно не установлена.

При длительном лечении этамбутолом, как и при использовании других биологически активных средств, рекомендуется периодически исследовать функцию почек, печени, системы кроветворения.

Этамбутол назначают внутрь первично выявленным больным в дозе 15 мг/кг в сутки за один прием. При повторных курсах химиотерапии этамбутол применяют по 25 мг/кг в течение 8-12 нед, а затем дозу снижают до 15 мг/кг и лечение продолжают в течение 8-12 мес. При использовании дозы 25 мг/кг необходим ежемесячный контроль за органом зрения.

ПАРААМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (ПАСК) является синтетическим веществом с бактериостатической активностью по отношению к микобактериям туберкулеза. Препарат значительно уступает по активности как ГИНК, так и стрептомицину. Поэтому самостоятельного значения в лечении туберкулеза ПАСК не имеет и применяется только в сочетании с более активными препаратами, такими, как изониазид.

Поскольку противотуберкулезная активность ПАСК уменьшается в присутствии ПАБК (парааминобензойная кислота), считают, что ПАСК действует, вмешиваясь в утилизацию ПАБК микобактериями. Сульфаниламиды имеют подобный механизм действия, но по отношению к микобактериям неактивны, а ПАСК не действует на возбудителей, чувствительных к сульфаниламидам.

Монотерапия с использованием ПАСК быстро приводит к появлению резистентных микобактерий.

ПАСК быстро всасывается при применении внутрь. При использовании однократной дозы 4 г максимальное содержание в крови определяется через 1-2 ч, а через 6 ч ПАСК полностью исчезает из крови. Приблизительно 50-60% препарата в крови находится в связанном с белками виде. ПАСК быстро распределяется по органам и тканям и проникает в жидкие среды организма, но содержание ее в цереброспинальной жидкости незначительно. ПАСК быстро диффундирует в казеозные массы и накапливается в соединительной ткани. В отличие от изониазида ПАСК быстро выводится как из нормальных, так и пораженных туберкулезным процессом тканей, и при прекращении лечения в тканях не обнаруживается. Основным путем метаболизма ПАСК является ацетилирование. Почти 85% принятой дозы препарата экскретируется с мочой в течение 7 ч. Небольшое количество секретируется с желчью, молоком, слюной. В свободной форме ПАСК может образовывать конкременты в мочевыводящей системе. Это осложнение можно предупредить при ощелачивании мочи или путем использования растворимой натриевой соли препарата. При почечной недостаточности и при использовании пробенецида почечная элиминация препарата замедляется.

Хотя тяжелые побочные реакции при использовании ПАСК встречаются редко, частота побочных эффектов в целом выше, чем при лечении ГИНК или стрептомицином.

Могут возникать аллергические реакции (зуд, кожная сыпь, лихорадка, слабость и эозинофилия). Тяжелые анафилактические осложнения встречаются редко.

Патологическое состояние, напоминающее инфекционный мононуклеоз, также изредка наблюдают при лечении ПАСК. Оно характеризуется лихорадкой, головной болью, слабостью и появлением экзантем.

Раздражение ЖКТ – наиболее часто проявляющееся побочное действие ПАСК, особенно при его приеме натощак: отсутствие аппетита, тошнота, жжение в эпигастральной области, метеоризм и диарея. Эти симптомы не наблюдаются после снижения дозы или исчезают после отмены препарата.

Имеются, однако, сообщения, что ПАСК может провоцировать развитие язвы, которая иногда осложняется кровотечением. Поэтому препарат не рекомендуют применять лицам, страдающим пептической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки.

Раздражение желудочно-кишечного тракта можно свести до минимума, если ПАСК принимать после еды или запивать молоком либо использовать антацидные средства непосредственно перед приемом.

ПАСК может вызывать лейкопению, мегалобластическую анемию, агранулоцитоз, тромбоцитопению и острую гемолитическую анемию.