Лекарственные препараты. Парентеральные цефалоспорины

При применении этого антибиотика в редких случаях появляются флебиты, транзиторная лейкопения, временное увеличение активности трансаминазы или щелочной фосфатазы, аллергические реакции, аналогичные наблюдаемым при лечении препаратами других цефалоспоринов.

Цефалоспорины необходимо с осторожностью назначать лицам с аллергическими реакциями на пенициллины. Неизвестно, безопасно ли применение препарата беременными, но в опытах на животных его тератогенности не выявлено. Обычная доза цефотаксима 2 г, при тяжелых инфекциях она может быть увеличена до 6-8 г.

Цефотаксим назначают детям всех возрастов и взрослым при тяжелых инфекциях дыхательных путей, урогенитальной области; при септицемии, эндокардите, менингите; инфекциях желудочно-кишечного тракта, уха, горла, носа, костей, суставов, кожи и мягких тканей; гонорее; при интенсивной терапии и патологии новорожденных.

ЦЕФТРИАКСОН (лонгацеф, роцефин). Антибиотик широкого спектра действия: активен против 90% штаммов энтеробактерий и большинства других грамотрицательных бактерий. Обладает высокой активностью против стрептококков. Стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию цефтриаксона. К цефтриаксону резистентны энтерококки. При комбинации цефтриаксона с аминогликозидами выявляется синергидное действие против 20-80% штаммов P.aeruginosae, хотя множественно-резистентные штаммы обычно нечувствительны к цефтриаксонам. Цефтриаксон стабилен к действию многих бета-лактамаз.

Цефтриаксон обладает хорошими фармакокинетическими данными: после внутривенного и внутримышечного введения концентрация в плазме крови после введения 1 г через 12 ч составляет соответственно 35-39 и 20-32 мкг/мл, а через 24 ч – 6-15 и 4,6-15 мкг/мл. Т1/2 равен 5,8-8,7 ч; от 33 до 67% препарата выводится с мочой в неизменном виде путем клубочковой фильтрации. До 10% препарата выделяется с желчью (концентрация в желчи 4700 мг/л). Через 27 ч после внутримышечного введения 1 г препарата его концентрация в легких (2 мг/кг), слизистой оболочке носа (3,6 мг/кг), миндалинах (3,3 мг/кг) и среднем ухе (0,74 мг/кг) превышала во много раз МПК для респираторных патогенов. У лиц с ХПН, пожилого и старческого возраста Т1/2 препарата увеличивается. Цефтриаксон в терапевтических концентрациях, ингибирующих большинство грамотрицательных бактерий, определяется в мокроте (0,8 кг/л) - мкг/мл, плевральной, асцитической и других жидкостях, костях, яичниках, ЦСЖ и ткани мозга.

К III группе относятся лекарства, активные против синегнойной палочки (цефтазидим, цефоперазон, цефсулодин).

ЦЕФТАЗИДИМ (кефадим, фортум) содержит в своей структуре аминотиазольное кольцо, что приводит к повышению сродства к ПСБ грамотрицательных бактерий, высокой стабильности к действию бета-лактамазы и расширению спектра действия против P.aeruginosae и Acinetobacter. Активен против большинства штаммов энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы и резистентных к цефалоспоринам 1-го поколения. 90% штаммов P.aeruginosae, включая резистентные к цефсулодину, пиперациллину, карбенициллину и аминогликозидам, чувствительны к цефтазидиму.

Высокочувствительна к нему H.influenzae. По отношению к золотистому стафилококку и энтерококку препарат проявляет слабую активность. Наблюдается синергизм по отношению к P.aeruginosae и энтеробактериям при комбинации препарата с аминогликозидами, цефсулодином, мезлоциллином и пиперациллином.

После внутривенного введения препарата в дозе 0,5-1,2 г через 5 мин пиковая концентрация в сыворотке составляет 45, 90, 170 мкг/мл соответственно. Абсорбция и элиминация препарата пропорциональны дозе. При внутривенном введении Т1/2 составляет 1,9 ч. Менее 20% цефтазидима связывается с белками. Уровень связывания с белками не зависит от концентрации в крови.

При многократном внутривенном введении препарата в дозе 1-2 г каждые 8 ч в течение 10 дней препарат не кумулируется в организме у пациентов с нормальной функцией почек. При внутримышечном введении препарата в дозе 0,5 или 1 г пиковая концентрация через час равна 17 и 39 мкг/мл. Концентрация 4 мкг/мл сохраняется в течение 6-8 ч. T1/2 при внутримышечном введении – 2 ч. Нарушение функции печени не отражалось на фармакокинетике и фармакодинимике препарата у пациентов, которым препарат вводили внутривенно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 дней. Следовательно, дозировка препарата у таких пациентов остается обычной, если не нарушена функция почек. 80-90% цефтазидима выводится в неизменном виде в течение 2 ч. 20% препарата выводится за 2-4 ч после введения, 12% – в течение 4-8 ч. Элиминация кефадима приводит к его высокой концентрации в моче. По мере ухудшения функции почек изменяется фармакокинетика препарата и увеличивается T1/2, что требует коррекции доз. При циррозе печени также отмечено удлинение T1/2. У больных муковисцидозом T1/2 уменьшается примерно в 3 раза за счет повышения клиренса: на 60-70% – общего и на 40% – почечного.

Отмечается изменение фармакокинетики у недоношенных и маленьких детей, а также у пожилых лиц с увеличением T1/2 в 1,5-2 раза. В концентрациях, подавляющих 90% штаммов энтеробактерий, цефтазидим обнаружен во многих органах и тканях – в ткани легких, мокроте, плевральной и цереброспинальной жидкости.

Цефтазидим применяют 2-3 раза в сутки в суточной дозе 2-6 г. У взрослых с муковисцидозом и легочной инфекцией, вызванной P.aeruginosae, рекомендуется применение препарата в дозе 100-150 мг/кг в сутки. Детям в возрасте до 2 мес назначают 25-50 мг/кг в сутки, а старше 2 мес – 50-100 мг/кг в сутки. В последние годы при муковисцидозе и других тяжелых бронхолегочных инфекциях рекомендуют сочетанное применение, включая ингаляцию препарата.

ЦЕФОПЕРАЗОН (цефобид) обладает высокой активностью по отношению к энтеробактериям, индолположительному протею, цитробактеру, кишечной палочке. На синегнойную палочку действует с большей активностью, чем цефотаксим, но с меньшей, чем цефтазидим (см. ниже). Превосходство его более выражено при действии на штаммы синегнойной палочки, устойчивые к гентамицину. Отмечается синергизм действия при сочетании с клавулановой кислотой на резистентные штаммы энтеробактерий, а с тобрамицином и тикарциллином – на P.aeruginosae, S.marcescens.

Цефоперазон малоактивен в отношении стафилококков, устойчивых к метициллину, хотя МПК для эпидермального стафилококка составляет 0,1-1,6 мкг/мл, а также в отношении ацинетобактера и анаэробов.

После внутривенного введения 2, 3 и 4 г цефоперазона концентрация его в крови превышает 200, 300 и 500 мкг/мл, причем в течение 7 ч концентрация в крови составляла 17 и 30 мкг/мл. Препарат хорошо распределяется в органах и тканях. У больных муковисцидозом после внутривенного введения 100 мг/кг концентрация в мокроте в течение 6 ч колебалась от 0 до 40 мкг/мл, в плевральной жидкости после введения 2 г – от 6 до 25 мкг/мл через 4-6 ч и от 4 до 10 мкг/мл через 12 ч. Элиминация препарата из плевры происходила в 2-3 раза медленнее, чем из крови. 70% цефоперазона выводится желчными путями, поэтому доза при поражении печени должна быть меньше.

В коррекции дозы при снижении клубочковой фильтрации необходимости нет. Т1/2 увеличен у новорожденных и лиц пожилого возраста.

При среднетяжелых инфекциях цефоперазон применяют внутривенно или внутримышечно в дозе 1-2 г 2 раза в сутки, при тяжелой инфекции доза может быть увеличена до 16 г. Детям назначают по 25-100 мг/кг дважды в день.

При лечении бронхолегочной инфекции эффективность препарата составляла 90-95%.

При внутригоспитальных пневмониях результативность препарата по сравнению с цефтазидимом была ниже – соответственно 73 и 79%. Отмечена эффективность препарата при лечении больных муковисцидозом.

Создан комбинированный препарат цефоперазона с ингибитором бета-лактамаз – сульбактамом (сульперазон). Последний нивелирует разрушающее действие ферментов на цефоперазон и увеличивает спектр антимикробного действия последнего.

Побочные явления наблюдаются от 3 до 14% случаев, и они обычны для других цефалоспоринов, хотя диарея наблюдается довольно часто. Цефоперазон, как и цефамандол, цефменоксим, моксалактам, цефотетан, содержит в структуре N-метилтиотетразольную группу, что обусловливает общий для них побочный эффект – геморрагические диатезы. Геморрагический диатез связан с блокадой печеночной витамин-К-эпоксидредуктазы и возникновением дефицита К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X). Побочные эффекты при лечении этим антибиотиком такие же, как и при терапии дисульфирамом, а также могут возникать диарея и другие диспепсические расстройства.

К препаратам IV группы с преимущественно антианаэробной активностью относят цефокситин, цефотетан, цефметазол.

ЦЕФОКСИТИН (мефоксин) по антибактериальному спектру близок к цефамандолу, активен преимущественно против бактероидов и близких к ним бактерий. Отмечено менее активное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. После внутримышечного и внутривенного введения 1 г препарата пиковая концентрация составила 24 мкг/мл через 20-30 мин после внутримышечного введения и 10 мкг/мл через 5 мин после внутривенного. T1/2 препарата при обоих способах введения – около 1 1/2 ч.

Почти 85% препарата выводится в неизменном виде почками за 6-часовой период, приводя к большой концентрации в моче. При внутримышечном введении 1 г препарата концентрация в моче превышает 3000 мкг/мл. Цефокситин проникает в плевральную полость и внутрисуставную жидкость, обнаруживается в антибактериальной концентрации в желчи.

Применяют обычно при анаэробной инфекции. Препарат можно сочетать с карбенициллином, канамицином, гентамицином, тобрамицином, амикацином.

Обычная доза 1-2 г каждые 6-8 ч.

МОКСАЛАКТАМ (моксам) обладает высокой активностью по отношению к большинству грамположительных и грамотрицательных аэробов, анаэробов, Klebsiella spp., P.mirabilis, E.coli, Providencia, синегнойной палочки, умеренно активен против S.aureus, малоэффективен против Acinetobacter.

При парентеральном введении моксалактам хорошо проникает в ткани и жидкости организма (в том числе через ГЭБ и в интерстициальную жидкость). Максимальная концентрация его в сыворотке после внутривенного введения отмечается через 5 мин. Выделяется препарат с мочой за 24 ч (61%). Дозы препарата корригируют при уровне клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин. В мокроте концентрация достигает 1,8 мкг/мл. Доза препарата зависит от тяжести инфекции и колеблется от 1-1,5 до 9-12 г/сут.