Лекарственные препараты. Парентеральные цефалоспорины

ЦЕФАЛОТИН (кефлин, цеповенин) по антимикробному спектру действия очень близок к цефалоридину. Метициллинрезистентные штаммы S.aureus резистентны к цефалотину, a S.epidermidis чувствителен, но на него цефалотин действует бактериостатически. В комбинации с гентамицином цефалотин по отношению к S.epidermidis дает хороший бактерицидный эффект. Грамотрицательные бактерии, устойчивые к ампициллину, резистентны и к цефалотину. В то же время цефалотинрезистентные штаммы грамотрицательных бактерий чаще чувствительны к действию ампициллина.

Фармакокинетика цефалотина аналогична цефалоридину, однако цефалотин несколько быстрее выводится из организма. В тканях почек и в воспаленной мышце его концентрация составляет 100%. Уровень антибиотика в плевральном, перитонеальном, синовиальном экссудате составляет 50-100% его концентрации в крови. Цефалотин частично выводится печенью, но концентрация его в желчи ниже, чем в крови. В печени цефалотин метаболизируется (диацетилируется) с образованием неактивных метаболитов. Почками выводится 65% цефалотина в биологически активной форме. Нефротоксичность цефалотина менее выражена, чем у цефалоридина.

Цефалотин вводят только внутривенно. При грамположительной флоре суточная доза составляет 2-3 г, при грамотрицательной – 4-6 г, при тяжелой инфекции дозу можно увеличить до 12 г. Интервалы между введениями составляют 4-6 ч.

ЦЕФАЗОЛИН (цефамезин, кефзол) является наименее нефротоксичным препаратом среди цефалоспоринов I группы. Цефазолин менее активен, чем цефалоридин, по отношению к грамположительным микроорганизмам, H.influenzae, индолотрицательному протею; отмечается значительно выраженное воздействие препарата на S.aureus, E.coli, Klebsiella spp.

Фармакокинетической особенностью цефазолина является более длительное сохранение его терапевтической концентрации в крови, чем у цефалотина (8-12 ч). Цефазолин не метаболизируется в организме. Наибольшие концентрации препарата при парентеральном введении создаются в тканях печени, почек, легких, в поджелудочной железе, миокарде и других мягких тканях, в гное. Концентрация в желчи и желчевыводящих путях выше, чем в крови. Цефазолин проникает через плацентарный барьер и в молоко матери; действие цефалоспорина на недоношенных и новорожденных детей 1-го месяца жизни изучено плохо, поэтому его не рекомендуют давать детям этого возраста. Цефазолин выводится почками за 24 ч (около 90%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Нарушение функции почек способствует замедлению его выведения.

Применяют препарат внутривенно или внутримышечно (так же, как у цефалотина, отмечается болезненность при введении дозы 1 г, но в меньшей степени, чем у цефалоридина).

Средняя суточная доза для взрослых при воздействии на грамположительную флору составляет 0,75-1,5 г (в 2 приема), при пневмококковой пневмонии – 500 мг в 2 приема, при пиелонефрите и других заболеваниях мочеполового тракта – 1-2 г (2 раза в день). При заболеваниях, вызванных грамотрицательной флорой, суточная доза достигает 1,5-3 г (в 3 приема). Сепсис и другие близкие состояния требуют для лечения 6 г и более в сутки.

Показания к назначению цефазолина те же, что у цефалоридина. Поскольку при приеме цефазолина создаются высокие концентрации его в желчи, препарат используют для лечения гнойного холангита и холецистита. Важное место отведено цефазолину в профилактике гнойной хирургической инфекции.

ЦЕФАМАНДОЛ (кефадол, мандол) относится к препаратам II группы. Он обладает выраженной устойчивостью к бета-лактамазам. Активно воздействует на бета-гемолитический стрептококк (энтерококки относительно резистентны), стафилококк – коагулазопозитивный и негативный, пенициллиназопродуцирующий и резистентный к метициллину, S.pneumoniae, H.influenzae (ампициллинрезистентные формы), E.coli и другие коли-бактерии, клебсиеллы, индолположительный P.mirabilis, энтеробактер, Salmonella spp., включая тифозную, Serratia, P.aeruginosa, анаэробные стрептококки, пептококки, бактероиды, клостридии.

При внутримышечном и внутривенном введении 1 г наибольшая концентрация цефамандола в крови достигается через 30-120 мин при внутримышечном и через 10 мин – при внутривенном введении. Через 4-6 ч концентрация препарата начинает снижаться. T1/2 составляет 0,5-1 ч. Цефамандол выводится с мочой, при этом создаются высокие концентрации его в моче. Терапевтическая концентрация отмечается в плевральной жидкости, желчи, суставах и костях. Препарат применяют также в виде аппликаций. Доза для однократного введения составляет от 0,5 до 2 г каждые 4-6 ч и зависит от тяжести инфекции. При снижении функции почек применение цефамандола ограничено.

Препарат показан при инфекциях бронхолегочного аппарата, гинекологической и урологической сфер; воспалении сухожилий и костей, кожи и соединительной ткани, желчного пузыря; при септицемии, перитоните.

ЦЕФУРОКСИМ (кетоцеф, цинасеф) является цефалоспорином II группы, резистентным к бета-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. Он активен против грамположительных и грамотрицательных бактерий, эффективен по отношению к золотистому стафилококку, резистентному к пенициллину, но не к метициллину.

Цефуроксим практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его применяют парентерально. Максимальная концентрация его при внутривенном капельном введении отмечается через 30 мин. Циркулирует в организме на терапевтическом уровне 6 ч и через 12 ч полностью выводится. Не подвергается биотрансформации в организме и выводится почти полностью в неизменном виде почками путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. За сутки выделяется 85% введенной дозы. Препарат хорошо проникает в ткани и жидкости, в частности в костную ткань, синовиальную жидкость и камерную влагу.

Дозы цефуроксима для взрослых – по 750 мг внутримышечно или внутривенно каждые 6 ч, общая суточная доза – от 3 до 6 г. Для лечения гонореи начальная доза 1,5 г, затем по 750 мг 2 раза в день. Препарат применяют с осторожностью при снижении функции почек. Доза, как и других цефалоспоринов, зависит от тяжести заболевания.

Показания к применению цефуроксима те же, что для других цефалоспоринов. Его назначают также при синуситах, остеомиелитах, гнойных артритах, гинекологических заболеваниях, гонорее, резистентной к пенициллину, менингитах, септицемиях, тазовых инфекциях (абсцессы, гнойный тромбофлебит тазовых вен и т.д.).

ЦЕФОТАКСИМ (клафоран) относится к представителям II группы цефалоспоринов. Обладает более сильным, более широкого спектра антимикробным действием. Проявляет максимальную активность по отношению к стрептококкам (кроме энтерококка).

Активно воздействует на индолположительные штаммы Proteus, S.marcescens, Providencia, H.influenzae, а также штаммы, устойчивые к ампициллину и левомицетину. В меньшей степени влияет на анаэробы и синегнойную палочку. По отношению к S.aureus более активен, чем цефокситин, и менее, чем цефамандол. Он действует также против госпитальных полирезистентных штаммов. Цефотаксим является препаратом выбора при “слепом” лечении инфекций в период, когда еще не получены результаты бактериологического анализа, и может быть применен вместо соответствующих комбинаций пенициллинов с аминогликозидами.

У препарата не существует перекрестной устойчивости с пенициллинами и цефалоспоринами 1-го и 2-го поколений. Цефотаксим хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Следует отметить высокую проницаемость его через ГЭБ, что позволяет добиться эффективного лечения менингита. Выводится препарат почками, однако он не обладает нефротоксичностью (концентрация антибиотика в моче в течение 24 ч превышает МПК для чувствительных возбудителей). Цефотаксим ацетилируется в организме и образует 2 неактивных метаболита – дезацетилцефотаксимлактоны (М2 и МЗ) и один активный – дезацетилцефотаксим. Максимальная концентрация препарата в сыворотке при внутривенном введении наблюдалась через 5 мин, при внутримышечном – через 0,5 ч. Фармакокинетика цефотаксима у больных с почечной недостаточностью замедляется (от 1,4 до 10 ч). Наиболее выраженное замедление отмечалось при значениях клиренса креатинина менее 5 мл/мин (при таких показателях требуется снижение дозы цефотаксима на 50% с сохранением прежних интервалов введения). После повторных введений препарата тенденция к кумуляции его обнаруживалась только у больных с тяжелым нарушением функции почек. Гемодиализ приводил к сильному уменьшению периода полувыведения цефотаксима (на 35%) и дезацетилцефотаксима (на 53%) в течение 4-6 ч.

У цефотаксима имеется активный метаболит дезацетилцефотаксим, антибактериальная активность которого выше, чем его предшественника. Он более устойчив к действию гидролаз (бета-лактамаз), чем цефотаксим. Наблюдается синергизм действия между цефотаксимом и его метаболитом. D-цефотаксим имеет более длинный T1/2, чем цефотаксим; его концентрация в тканях также выше.

 

При применении этого антибиотика в редких случаях появляются флебиты, транзиторная лейкопения, временное увеличение активности трансаминазы или щелочной фосфатазы, аллергические реакции, аналогичные наблюдаемым при лечении препаратами других цефалоспоринов.

Цефалоспорины необходимо с осторожностью назначать лицам с аллергическими реакциями на пенициллины. Неизвестно, безопасно ли применение препарата беременными, но в опытах на животных его тератогенности не выявлено. Обычная доза цефотаксима 2 г, при тяжелых инфекциях она может быть увеличена до 6-8 г.

Цефотаксим назначают детям всех возрастов и взрослым при тяжелых инфекциях дыхательных путей, урогенитальной области; при септицемии, эндокардите, менингите; инфекциях желудочно-кишечного тракта, уха, горла, носа, костей, суставов, кожи и мягких тканей; гонорее; при интенсивной терапии и патологии новорожденных.

ЦЕФТРИАКСОН (лонгацеф, роцефин). Антибиотик широкого спектра действия: активен против 90% штаммов энтеробактерий и большинства других грамотрицательных бактерий. Обладает высокой активностью против стрептококков. Стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию цефтриаксона. К цефтриаксону резистентны энтерококки. При комбинации цефтриаксона с аминогликозидами выявляется синергидное действие против 20-80% штаммов P.aeruginosae, хотя множественно-резистентные штаммы обычно нечувствительны к цефтриаксонам. Цефтриаксон стабилен к действию многих бета-лактамаз.

Цефтриаксон обладает хорошими фармакокинетическими данными: после внутривенного и внутримышечного введения концентрация в плазме крови после введения 1 г через 12 ч составляет соответственно 35-39 и 20-32 мкг/мл, а через 24 ч – 6-15 и 4,6-15 мкг/мл. Т1/2 равен 5,8-8,7 ч; от 33 до 67% препарата выводится с мочой в неизменном виде путем клубочковой фильтрации. До 10% препарата выделяется с желчью (концентрация в желчи 4700 мг/л). Через 27 ч после внутримышечного введения 1 г препарата его концентрация в легких (2 мг/кг), слизистой оболочке носа (3,6 мг/кг), миндалинах (3,3 мг/кг) и среднем ухе (0,74 мг/кг) превышала во много раз МПК для респираторных патогенов. У лиц с ХПН, пожилого и старческого возраста Т1/2 препарата увеличивается. Цефтриаксон в терапевтических концентрациях, ингибирующих большинство грамотрицательных бактерий, определяется в мокроте (0,8 кг/л) - мкг/мл, плевральной, асцитической и других жидкостях, костях, яичниках, ЦСЖ и ткани мозга.

К III группе относятся лекарства, активные против синегнойной палочки (цефтазидим, цефоперазон, цефсулодин).

ЦЕФТАЗИДИМ (кефадим, фортум) содержит в своей структуре аминотиазольное кольцо, что приводит к повышению сродства к ПСБ грамотрицательных бактерий, высокой стабильности к действию бета-лактамазы и расширению спектра действия против P.aeruginosae и Acinetobacter. Активен против большинства штаммов энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы и резистентных к цефалоспоринам 1-го поколения. 90% штаммов P.aeruginosae, включая резистентные к цефсулодину, пиперациллину, карбенициллину и аминогликозидам, чувствительны к цефтазидиму.

Высокочувствительна к нему H.influenzae. По отношению к золотистому стафилококку и энтерококку препарат проявляет слабую активность. Наблюдается синергизм по отношению к P.aeruginosae и энтеробактериям при комбинации препарата с аминогликозидами, цефсулодином, мезлоциллином и пиперациллином.

После внутривенного введения препарата в дозе 0,5-1,2 г через 5 мин пиковая концентрация в сыворотке составляет 45, 90, 170 мкг/мл соответственно. Абсорбция и элиминация препарата пропорциональны дозе. При внутривенном введении Т1/2 составляет 1,9 ч. Менее 20% цефтазидима связывается с белками. Уровень связывания с белками не зависит от концентрации в крови.

При многократном внутривенном введении препарата в дозе 1-2 г каждые 8 ч в течение 10 дней препарат не кумулируется в организме у пациентов с нормальной функцией почек. При внутримышечном введении препарата в дозе 0,5 или 1 г пиковая концентрация через час равна 17 и 39 мкг/мл. Концентрация 4 мкг/мл сохраняется в течение 6-8 ч. T1/2 при внутримышечном введении – 2 ч. Нарушение функции печени не отражалось на фармакокинетике и фармакодинимике препарата у пациентов, которым препарат вводили внутривенно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 дней. Следовательно, дозировка препарата у таких пациентов остается обычной, если не нарушена функция почек. 80-90% цефтазидима выводится в неизменном виде в течение 2 ч. 20% препарата выводится за 2-4 ч после введения, 12% – в течение 4-8 ч. Элиминация кефадима приводит к его высокой концентрации в моче. По мере ухудшения функции почек изменяется фармакокинетика препарата и увеличивается T1/2, что требует коррекции доз. При циррозе печени также отмечено удлинение T1/2. У больных муковисцидозом T1/2 уменьшается примерно в 3 раза за счет повышения клиренса: на 60-70% – общего и на 40% – почечного.

Отмечается изменение фармакокинетики у недоношенных и маленьких детей, а также у пожилых лиц с увеличением T1/2 в 1,5-2 раза. В концентрациях, подавляющих 90% штаммов энтеробактерий, цефтазидим обнаружен во многих органах и тканях – в ткани легких, мокроте, плевральной и цереброспинальной жидкости.

Цефтазидим применяют 2-3 раза в сутки в суточной дозе 2-6 г. У взрослых с муковисцидозом и легочной инфекцией, вызванной P.aeruginosae, рекомендуется применение препарата в дозе 100-150 мг/кг в сутки. Детям в возрасте до 2 мес назначают 25-50 мг/кг в сутки, а старше 2 мес – 50-100 мг/кг в сутки. В последние годы при муковисцидозе и других тяжелых бронхолегочных инфекциях рекомендуют сочетанное применение, включая ингаляцию препарата.

ЦЕФОПЕРАЗОН (цефобид) обладает высокой активностью по отношению к энтеробактериям, индолположительному протею, цитробактеру, кишечной палочке. На синегнойную палочку действует с большей активностью, чем цефотаксим, но с меньшей, чем цефтазидим (см. ниже). Превосходство его более выражено при действии на штаммы синегнойной палочки, устойчивые к гентамицину. Отмечается синергизм действия при сочетании с клавулановой кислотой на резистентные штаммы энтеробактерий, а с тобрамицином и тикарциллином – на P.aeruginosae, S.marcescens.

Цефоперазон малоактивен в отношении стафилококков, устойчивых к метициллину, хотя МПК для эпидермального стафилококка составляет 0,1-1,6 мкг/мл, а также в отношении ацинетобактера и анаэробов.

После внутривенного введения 2, 3 и 4 г цефоперазона концентрация его в крови превышает 200, 300 и 500 мкг/мл, причем в течение 7 ч концентрация в крови составляла 17 и 30 мкг/мл. Препарат хорошо распределяется в органах и тканях. У больных муковисцидозом после внутривенного введения 100 мг/кг концентрация в мокроте в течение 6 ч колебалась от 0 до 40 мкг/мл, в плевральной жидкости после введения 2 г – от 6 до 25 мкг/мл через 4-6 ч и от 4 до 10 мкг/мл через 12 ч. Элиминация препарата из плевры происходила в 2-3 раза медленнее, чем из крови. 70% цефоперазона выводится желчными путями, поэтому доза при поражении печени должна быть меньше.

В коррекции дозы при снижении клубочковой фильтрации необходимости нет. Т1/2 увеличен у новорожденных и лиц пожилого возраста.

При среднетяжелых инфекциях цефоперазон применяют внутривенно или внутримышечно в дозе 1-2 г 2 раза в сутки, при тяжелой инфекции доза может быть увеличена до 16 г. Детям назначают по 25-100 мг/кг дважды в день.

При лечении бронхолегочной инфекции эффективность препарата составляла 90-95%.

При внутригоспитальных пневмониях результативность препарата по сравнению с цефтазидимом была ниже – соответственно 73 и 79%. Отмечена эффективность препарата при лечении больных муковисцидозом.

Создан комбинированный препарат цефоперазона с ингибитором бета-лактамаз – сульбактамом (сульперазон). Последний нивелирует разрушающее действие ферментов на цефоперазон и увеличивает спектр антимикробного действия последнего.

Побочные явления наблюдаются от 3 до 14% случаев, и они обычны для других цефалоспоринов, хотя диарея наблюдается довольно часто. Цефоперазон, как и цефамандол, цефменоксим, моксалактам, цефотетан, содержит в структуре N-метилтиотетразольную группу, что обусловливает общий для них побочный эффект – геморрагические диатезы. Геморрагический диатез связан с блокадой печеночной витамин-К-эпоксидредуктазы и возникновением дефицита К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X). Побочные эффекты при лечении этим антибиотиком такие же, как и при терапии дисульфирамом, а также могут возникать диарея и другие диспепсические расстройства.

К препаратам IV группы с преимущественно антианаэробной активностью относят цефокситин, цефотетан, цефметазол.

ЦЕФОКСИТИН (мефоксин) по антибактериальному спектру близок к цефамандолу, активен преимущественно против бактероидов и близких к ним бактерий. Отмечено менее активное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. После внутримышечного и внутривенного введения 1 г препарата пиковая концентрация составила 24 мкг/мл через 20-30 мин после внутримышечного введения и 10 мкг/мл через 5 мин после внутривенного. T1/2 препарата при обоих способах введения – около 1 1/2 ч.

Почти 85% препарата выводится в неизменном виде почками за 6-часовой период, приводя к большой концентрации в моче. При внутримышечном введении 1 г препарата концентрация в моче превышает 3000 мкг/мл. Цефокситин проникает в плевральную полость и внутрисуставную жидкость, обнаруживается в антибактериальной концентрации в желчи.

Применяют обычно при анаэробной инфекции. Препарат можно сочетать с карбенициллином, канамицином, гентамицином, тобрамицином, амикацином.

Обычная доза 1-2 г каждые 6-8 ч.

МОКСАЛАКТАМ (моксам) обладает высокой активностью по отношению к большинству грамположительных и грамотрицательных аэробов, анаэробов, Klebsiella spp., P.mirabilis, E.coli, Providencia, синегнойной палочки, умеренно активен против S.aureus, малоэффективен против Acinetobacter.

При парентеральном введении моксалактам хорошо проникает в ткани и жидкости организма (в том числе через ГЭБ и в интерстициальную жидкость). Максимальная концентрация его в сыворотке после внутривенного введения отмечается через 5 мин. Выделяется препарат с мочой за 24 ч (61%). Дозы препарата корригируют при уровне клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин. В мокроте концентрация достигает 1,8 мкг/мл. Доза препарата зависит от тяжести инфекции и колеблется от 1-1,5 до 9-12 г/сут.