Лекарственные препараты. Фторхинолоны

ФЛЕРОКСАЦИН относится к новым фторхинолонам, применяемым внутрь и внутривенно. Он высокоактивен против грамотрицательных бактерий, особенно энтеробактерий, а также против грамположительных микроорганизмов, включая стафилококки, в том числе MRSA. Стрептококки и анаэробные бактерии менее чувствительны к флероксацину или резистентны к нему. Из 5485 штаммов энтеробактерий более 97% штаммов, исследованных в 27 центрах США, были чувствительны к флероксацину; примерно 80% неэнтеробактерий также оказались высокочувствительными к препарату (2171 штамм). Среди 4357 штаммов грамположительных бактерий к флероксацину были чувствительны примерно 50%, причем высокая чувствительность к ципрофлоксацину отмечена у 84% штаммов P.aeruginosae, у 77% – к флероксацину, у 70% – к офлоксацину и у 65% – к ломефлоксацину. Штаммы гемофильной палочки и моракселлы, клебсиеллы были высокочувствительны ко всем фторхинолонам. Среди грамположительных изолятов 16% штаммов резистентны к офлоксацину, 18% – к ципрофлоксацину и 30% – к флероксацину и ломефлоксацину. Среди резистентных штаммов грамположительных бактерий высокий удельный вес принадлежит стрептококкам и бета-лактамазпродуцирующим штаммам золотистого стафилококка. Комбинация флероксацина с фосфолейцином увеличивает активность против P.aeruginosae. Сочетание флероксацина с оксациллином, фосфомицином, рифампицином оказывает синергический эффект против стафилококков, а с метронидазолом – против Bacteroides spp.

Флероксацин относится к фторхинолонам с большим T1/2 (10-12 ч) и применяется один раз в сутки. Пик концентрации после приема 200 и 400 мг соответственно равен 2,3 и 4,6 мкг/мл. Препарат обладает биодоступностью, равной 100%, низкой способностью связываться с протеинами (23%), очень хорошим распределением и проникновением в ткани и медленным метаболизмом. Хорошо проникает в легочную ткань и создает в компонентах бронхолегочного дерева бактерицидные концентрации для большинства возбудителей инфекции (кроме пневмококка). Кроме того, у больных респираторной инфекцией флероксацин после приема 400 мг достигает в мокроте концентрации 16,6 мг/л, в слюне – 3,4, в пазухах носа – 3,3 и в миндалинах – 2,6, что соответственно в 1,3, 0,7; 1,2 и 1,1 раза выше его содержания в плазме.

Антациды и сукральфат снижают абсорбцию флероксацина ЖКТ, а ранитидин на нее не влияет.

У больных с тяжелой ХПН доза флероксацина должна быть уменьшена на 50%.

Применяют по 200-400 мг утром натощак при острых и обостренных хронических бронхолегочных заболеваниях, осложненной и неосложненной инфекции мочеполовых органов, кожи и подкожной клетчатки, костей и суставов.

Побочные эффекты встречаются редко, среди них в 11% случаев – желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота) и церебральные проявления, в 9% – головная боль и бессонница.

ЛОМЕФЛОКСАЦИН (моксаквин) – дифторхинолон, обладающий, как и другие препараты, способностью подавлять бактериальную ДНК-гиразу – фермента из группы топоизомера II, который отвечает за раскручивание ДНК. Кроме того, он подавляет синтез ДНК.

Грамотрицательные патогенные бактерии высокочувствительны к ломефлоксацину. Более 90% изолятов энтеробактерий подавляются при концентрации менее 1 мкг/мл. Штаммы Hinfluenzae и М.(В.)catarrhalis, резистентные ко многим бета-лактамам, чувствительны к препарату. L.pneumophila чувствительна к ломефлоксацину. Ломефлоксацин оказывает достаточно высокое активное действие на грамположительные бактерии: МПК90 2 мкг/мл для S.aureus и других стафилококков, в том числе MRSA, и оксациллинрезистентные штаммы – стрептококки, включая E.faecalis и S.pneumoniae, малочувствительны к ломефлоксацину, однако при совместном применении с метронидазолом имеется синергический эффект. В итоге 93% грамотрицательных бактерий из почти 370 000 исследованных штаммов чувствительны к ломефлоксацину, среди них 97% – энтеробактерий (97% – сверхчувствительные виды) и 75% других грамотрицательных микроорганизмов. Из почти 55 000 исследованных штаммов Pseudomonas к ломефлоксацину чувствительны 75% P.aeruginosae и 78% P.maltophilia.

Из 140 000 исследованных штаммов стафилококка 88% чувствительны к ломефлоксацину. В то время как стрептококки менее чувствительны к ломефлоксацину, 50% штаммов стрептококков были чувствительны или умеренно чувствительны.

77% штаммов пневмококка обладали чувствительностью либо умеренной чувствительностью. Резистентность к ломефлоксацину развивается медленно и преимущественно у стафилококка, синегнойной палочки и ацинетобактера. Особенно значительный рост резистентности отмечен во Франции, где очень распространено лечение фторхинолонами. Перекрестной устойчивости не наблюдается. Штаммы бактерий резистентны к налидиксовой кислоте и другим фторхинолонам, более устойчивы и к ломефлоксацину. Активность ломефлоксацина в сравнении с ципрофлоксацином по отношению к культурам, выделенным из мокроты больных респираторной инфекцией нижних дыхательных путей, примерно одинакова.

При исследовании чувствительности внутрибольничных штаммов к фторхинолонам была выявлена более высокая или равная активность у ломефлоксацина (94,5%) по сравнению с офлоксацином (90,7%) и ципрофлоксацином (96,3%), причем к ломефлоксацину были чувствительны почти все штаммы энтеробактера, кишечной палочки, стафилококков.

Ломефлоксацин быстро и легко всасывается при приеме внутрь. Доза 400 мг обеспечивает среднюю пиковую концентрацию в плазме крови 3,2 мкг/мл с колебаниями от 2 до 5 мкг/мл. На биодоступность практически не влияет прием пищи, в том числе жирной. Прием антацидов уменьшает полноту всасывания примерно на 10%. Н2-блокаторы (ранитидин) не влияют на биодоступность ломефлоксацина. В плазме крови 10% препарата связываются с альбумином. Ломефлоксацин быстро распределяется в органах и тканях, фаза распределения завершается в течение 4-6 ч. Объем распределения 1,6-2,2 л/кг. Ломефлоксацин быстро накапливается в эритроцитах: концентрация в них в 2 раза выше, чем в плазме крови. Он накапливается также в фагоцитарных клетках, причем концентрация в полиморфноядерных клетках в 4-8 раз выше, чем в плазме; в легочной ткани и жидкостях (слизистая оболочка бронхов, жидкость эпителиальной выстилки и бронхиальные секреты) его концентрация в 2-3 раза выше, чем в плазме крови, а содержание в альвеолярных макрофагах превышает плазменную в 20 раз (т.е. около 70 мкг/мл). Очень хорошо накапливается в тканях предстательной железы.

T1/2 равен 8 ч. Препарат метаболизируется с появлением 5 метаболитов, один из которых обладает антимикробной активностью. С мочой выделяется 65% неизменного препарата, внепочечным путем удаляются его метаболиты. Концентрация ломефлоксацина в моче превышает в 100 раз плазменную, что определяет его высокую эффективность при урогенитальных инфекциях.

При ХПН и падении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин рекомендуется прием 400 мг/сут, а затем по 200 мг один раз в день. Препарат практически не удаляется при гемодиализе.

При печеночной недостаточности, но нормальной функции почек у пожилых людей и стариков дозу препарата не меняют.

Взаимодействие: ломефлоксацин не меняет метаболизма и выведения метилксантинов (теофиллина) в отличие от эноксацина и ципрофлоксацина. Не описано взаимодействие препарата с толбутамидом, этинилэстрадиолом, мелансерином. При сравнении фармакокинетики ломефлоксацина с ципрофлоксацином выявлены преимущества первого: лучшая биодоступность, больший Т1/2 и в 3 раза большая площадь под кривой концентрация – время.

Применяют по одной таблетке 400 мг/сут при инфекциях дыхательных и мочевых путей, для профилактики урогенитальной инфекции в послеоперационном периоде, при поражении кожи и мягких тканей, ЖКТ.

Среди побочных эффектов отмечают желудочно-кишечные расстройства (3-6%) – тошноту, рвоту, анорексию, желудочный дискомфорт, а также головную боль, головокружение, расстройство сна или настроения, возбуждение, тремор, депрессию. При сочетанном приеме теофиллина и ципрофлоксацина иногда возможны судороги. Кожные реакции отмечают у 2% больных; кроме того, наблюдается фотосенсибилизация. Фторхинолоны замедляют рост хрящевой ткани у молодых животных. Неизвестно, влияют ли они на костную ткань у детей. Тем не менее эти препараты не рекомендуют применять у детей до 12 лет, хотя в последние годы появились сообщения об успешном применении фторхинолонов у детей, в том числе новорожденных, с тяжелой грамотрицательной инфекцией.