Лекарственные препараты. Фторхинолоны

В 1962 г. был синтезирован первый представитель класса 4-хинолон-З-карбоновой кислоты – налидиксовая кислота, которая имеет ограниченный спектр антибактериальной активности. К ней быстро развивается резистентность, основное показание к применению – лечение инфекции мочевых путей. Только при введении молекулы фтора в производные хинолина удалось получить соединение с очень высокой антибактериальной активностью, широким спектром действия и очень хорошими фармакокинетическими характеристиками.

Различают монофторированные соединения (ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, амифлоксацин, руфлоксацин), дифторированные (дифлоксацин, ломефлоксацин) и трифторированные (флероксацин, темафлоксацин). В клинической практике наиболее изучены и широко применяются монофторированные соединения.

В настоящее время фторхинолоны наряду с цефалоспоринами занимают ведущее место в лечении бактериальных инфекций.

Механизм действия фторхинолонов связан с воздействием на ДНК-гиразу, представляющую собой топоизомеразу второго типа, состоящую из 2 субъединиц А и 2 субъединиц Б. Топоизомеразы 2-го типа участвуют в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. ДНК-гираза вызывает негативную суперспирализацию, превращая ДНК в ковалентно закрытую циркулярную структуру, а также ведет к обратимому связыванию витков ДНК. Связывание фторхинолонов с ДНК-гиразой ингибирует реакции вторичного связывания после разрыва связей; возможно, фторхинолоны связываются также с ДНК, что приводит к гибели бактерий. Фторхинолоны имеют явное преимущество перед другими антибиотиками: они хорошо проникают в ткани, клетки (гранулоциты, макрофаги), обладают малым размером молекулы.

Фторхинолоны проявляют активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Наиболее высокая эффективность наблюдается против грамотрицательных аэробных бактерий, в частности против энтеробактерий. P.aeruginosae умеренно чувствительна к фторхинолонам: особенно активен ципрофлоксацин; МПК90 для большинства штаммов 2 мг/л и ниже. Все виды H.influenzae и В.(М.)catarrhalis чувствительны к фторхинолонам. Стафилококки более чувствительны к фторхинолонам, чем стрептококки.

Все фторхинолоны прекрасно всасываются при приеме внутрь, достигая максимальной концентрации через 1-3 ч; прием пищи несколько удлиняет всасывание, хотя не меняет Т1/2 и площадь под кривой концентрация – время (AUC). Антациды нарушают всасывание фторхинолонов. Препараты хорошо проникают во многие органы и ткани, а также клетки, причем концентрации равны сывороточным или превышают их.

Объем распределения колеблется от 90 до 300 л, а связывание с белками низкое (не более 30%). Фторхинолоны с разной интенсивностью метаболизируются в организме: биотрансформация пефлоксацина составляет 50-80%, ципрофлоксацина и эноксацина – 15-30%, норфлоксацина и офлоксацина – 10-15%. Ряд метаболитов активен в отношении некоторых микроорганизмов. Фторхинолоны медленно элиминируют из организма, наиболее высокий период полуэлиминации у пефлоксацина и офлоксацина. Выводятся фторхинолоны путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Однако для офлоксацина основной механизм элиминации почечный, для пефлоксацина – внепочечный, для ципрофлоксацина, норфлоксацина и эноксацина – почечный и внепочечный пути. Кинетика препаратов в значительной степени меняется при почечной недостаточности, а при циррозе печени – при применении пефлоксацина.

Распределение антибиотиков в легких прямо влияет на клиническую эффективность при бронхолегочной инфекции. Накопление в легочной ткани, альвеолярных макрофагах, эпителиальной жидкости выше, чем концентрация бета-лактамов. Отношение бронхиальный секрет/сыворотка для всех фторхинолонов выше 50%. Этот показатель у пенициллинов колеблется от 5 до 20%, у цефалоспоринов – 15-25%, у аминогликозидов – 20%. Другой показатель, определяющий внутритканевое распределение фторхинолонов, – отношение концентрации в биоптате легкого/сыворотка – превышает 1,7, а для всех бета-лактамов он колеблется от 0,35 до 0,55%. Концентрация фторхинолонов в альвеолярных макрофагах более 40 мг/л, что значительно превышает этот показатель при применении амоксициллина и других бета-лактамов (2 мкг/мл). Последнее связано с тем, что эноксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин угнетают метаболизм эуфиллина и клиренс его снижается, вследствие чего повышается риск развития токсического действия эуфиллина на ЦНС, поэтому дозу теофиллина необходимо снижать. Действие указанных препаратов подобно кофеину, циклоспорину, Н2-блокаторам. Офлоксацин не метаболизируется в печени и не влияет на метаболизм эуфиллина.

На всасывание хинолонов в ЖКТ значительно влияют пища, прием антацидов, содержащих алюминий и магний, и сукральфат. Так, одновременное назначение ципрофлоксацина и сукральфата снижает биодоступность хинолона на 21%. В случае применения ципрофлоксацина через 2 ч после приема сукральфата биодоступность составляет 51%. Прием ципрофлоксацина за 2 ч до сукральфата не влияет на биодоступность.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН (ципробай) является одним из наиболее активных и широко используемых препаратов этой группы.

К середине 80-х годов, по данным Европейского мультицентрового исследования, большинство штаммов S.aureus, в том числе MRSA и резистентные к гентамицину штаммы, были чувствительны к ципрофлоксацину: МПК50 была равна 0,32 и МПК90 – 0,59 мг/л.

К нему достаточно чувствительны S.faecium и S.faecalis, а также стрептококки группы А и В. Устойчивые и чувствительные к пенициллину S.viridans и пневмококк ингибировались ципрофлоксацином в концентрации 0,5-4 мг/л. Отмечена высокая активность против клебсиеллы (МПК50 и МПК90 0,03 и 0,25 мг/л), Serratia spp. (МПК50 и МПК90 0,06 и 0,12 мг/л), энтерококков, P.mirabilis и P.vulgaris (МПК90 0,03 мг/л), H.influenzae (МПК90 0,016 мг/л), М.(В.)catarrhalis (МПК90 0,03 мг/л).

Ципрофлоксацин очень хорошо проникает в различные органы и ткани, клетки: в мокроту – до 100%, в плевральную жидкость – 90-80%, в ткань легкого – до 200-1000%. Он в больших количествах накапливается в миндалинах (до 90-550%) и в воспалительной жидкости.

У пожилых людей меняется фармакокинетика ципрофлоксацина: наблюдаются более высокие концентрации препарата и показатель AUC, хотя T1/2 остается прежним. У больных ХПН меняется кинетика ципрофлоксацина, имеется линейная зависимость между почечным клиренсом ципрофлоксацина и скоростью клубочковой фильтрации. При циррозе печени параметры фармакокинетики существенно не меняются.

При инфекциях дыхательных путей применяют по 250-500 мг 2 раза в сутки внутрь или по 200 мг дважды внутривенно.

ПЕФЛОКСАЦИН (пефлацин, абактал) относится к фторхинолонам, проявляющим высокую активность против Enterobacteriaceae, грамотрицательных кокков и различную активность против других грамотрицательных бактерий и семейства Pseudomonas. Грамположительные стафилококки и стрептококки менее чувствительны к пефлоксацину, чем грамотрицательные бактерии: МПК90 колеблется от 0,5 до 8 мг/л. Для золотистого стафилококка и пневмококка она составляет соответственно 0,5 и 8 мг/л. Пефлоксацин проявляет весьма высокую активность против внутриклеточно располагающихся бактерий (хламидий, легионелл, микоплазм).

Пефлоксацин очень хорошо всасывается при приеме внутрь, и его максимальная концентрация прямо пропорциональна дозе принятого внутрь или введенного внутривенно препарата. Он равномерно распределяется в органах и тканях, в том числе костях. В бронхиальном секрете его содержание составляет 72-120%. В больших количествах накапливается в коже, мышцах, фасциях, перитонеальной жидкости, в органах брюшной полости, предстательной железе, проникает через ГЭБ.

Пефлоксацин активно метаболизируется в печени с появлением активных соединений: N-диметилпефлоксацина (норфлоксацина), N-оксидпефлоксацина, оксодиметилпефлоксацина и др. Препарат элиминируется почками и частично выделяется с желчью, вследствие чего у больных легкой и среднетяжелой ХПН не требуется коррекции дозы препарата. У больных циррозом печени кинетика препарата меняется с увеличением Т1/2 примерно в 2,3-3 раза и снижением объема распределения.

Применяют по 400 мг 2 раза в сутки внутрь или внутривенно. При тяжелом течении доза может быть увеличена вдвое. Среди других фторхинолонов особенно показан для лечения и профилактики инфекции желчевыводящих путей и перитонита.

ОФЛОКСАЦИН (флоксин, таривид) относится к монофторированным хинолонам. Его антимикробная активность близка к таковой у ципрофлоксацина, однако отмечается более высокая активность против золотистого стафилококка. В то же время офлоксацин имеет лучшие фармакокинетические параметры, лучшую биодоступность, более длительный период полуэлиминации и более высокие концентрации в сыворотке и тканях, хотя приводятся данные о его эквивалентности ципрофлоксацину.

Применяют преимущественно при инфекциях урогенитальной области, а также при респираторной инфекции по 200-400 мг 2-3 раза в день.

ФЛЕРОКСАЦИН относится к новым фторхинолонам, применяемым внутрь и внутривенно. Он высокоактивен против грамотрицательных бактерий, особенно энтеробактерий, а также против грамположительных микроорганизмов, включая стафилококки, в том числе MRSA. Стрептококки и анаэробные бактерии менее чувствительны к флероксацину или резистентны к нему. Из 5485 штаммов энтеробактерий более 97% штаммов, исследованных в 27 центрах США, были чувствительны к флероксацину; примерно 80% неэнтеробактерий также оказались высокочувствительными к препарату (2171 штамм). Среди 4357 штаммов грамположительных бактерий к флероксацину были чувствительны примерно 50%, причем высокая чувствительность к ципрофлоксацину отмечена у 84% штаммов P.aeruginosae, у 77% – к флероксацину, у 70% – к офлоксацину и у 65% – к ломефлоксацину. Штаммы гемофильной палочки и моракселлы, клебсиеллы были высокочувствительны ко всем фторхинолонам. Среди грамположительных изолятов 16% штаммов резистентны к офлоксацину, 18% – к ципрофлоксацину и 30% – к флероксацину и ломефлоксацину. Среди резистентных штаммов грамположительных бактерий высокий удельный вес принадлежит стрептококкам и бета-лактамазпродуцирующим штаммам золотистого стафилококка. Комбинация флероксацина с фосфолейцином увеличивает активность против P.aeruginosae. Сочетание флероксацина с оксациллином, фосфомицином, рифампицином оказывает синергический эффект против стафилококков, а с метронидазолом – против Bacteroides spp.

Флероксацин относится к фторхинолонам с большим T1/2 (10-12 ч) и применяется один раз в сутки. Пик концентрации после приема 200 и 400 мг соответственно равен 2,3 и 4,6 мкг/мл. Препарат обладает биодоступностью, равной 100%, низкой способностью связываться с протеинами (23%), очень хорошим распределением и проникновением в ткани и медленным метаболизмом. Хорошо проникает в легочную ткань и создает в компонентах бронхолегочного дерева бактерицидные концентрации для большинства возбудителей инфекции (кроме пневмококка). Кроме того, у больных респираторной инфекцией флероксацин после приема 400 мг достигает в мокроте концентрации 16,6 мг/л, в слюне – 3,4, в пазухах носа – 3,3 и в миндалинах – 2,6, что соответственно в 1,3, 0,7; 1,2 и 1,1 раза выше его содержания в плазме.

Антациды и сукральфат снижают абсорбцию флероксацина ЖКТ, а ранитидин на нее не влияет.

У больных с тяжелой ХПН доза флероксацина должна быть уменьшена на 50%.

Применяют по 200-400 мг утром натощак при острых и обостренных хронических бронхолегочных заболеваниях, осложненной и неосложненной инфекции мочеполовых органов, кожи и подкожной клетчатки, костей и суставов.

Побочные эффекты встречаются редко, среди них в 11% случаев – желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота) и церебральные проявления, в 9% – головная боль и бессонница.

ЛОМЕФЛОКСАЦИН (моксаквин) – дифторхинолон, обладающий, как и другие препараты, способностью подавлять бактериальную ДНК-гиразу – фермента из группы топоизомера II, который отвечает за раскручивание ДНК. Кроме того, он подавляет синтез ДНК.

Грамотрицательные патогенные бактерии высокочувствительны к ломефлоксацину. Более 90% изолятов энтеробактерий подавляются при концентрации менее 1 мкг/мл. Штаммы Hinfluenzae и М.(В.)catarrhalis, резистентные ко многим бета-лактамам, чувствительны к препарату. L.pneumophila чувствительна к ломефлоксацину. Ломефлоксацин оказывает достаточно высокое активное действие на грамположительные бактерии: МПК90 2 мкг/мл для S.aureus и других стафилококков, в том числе MRSA, и оксациллинрезистентные штаммы – стрептококки, включая E.faecalis и S.pneumoniae, малочувствительны к ломефлоксацину, однако при совместном применении с метронидазолом имеется синергический эффект. В итоге 93% грамотрицательных бактерий из почти 370 000 исследованных штаммов чувствительны к ломефлоксацину, среди них 97% – энтеробактерий (97% – сверхчувствительные виды) и 75% других грамотрицательных микроорганизмов. Из почти 55 000 исследованных штаммов Pseudomonas к ломефлоксацину чувствительны 75% P.aeruginosae и 78% P.maltophilia.

Из 140 000 исследованных штаммов стафилококка 88% чувствительны к ломефлоксацину. В то время как стрептококки менее чувствительны к ломефлоксацину, 50% штаммов стрептококков были чувствительны или умеренно чувствительны.

77% штаммов пневмококка обладали чувствительностью либо умеренной чувствительностью. Резистентность к ломефлоксацину развивается медленно и преимущественно у стафилококка, синегнойной палочки и ацинетобактера. Особенно значительный рост резистентности отмечен во Франции, где очень распространено лечение фторхинолонами. Перекрестной устойчивости не наблюдается. Штаммы бактерий резистентны к налидиксовой кислоте и другим фторхинолонам, более устойчивы и к ломефлоксацину. Активность ломефлоксацина в сравнении с ципрофлоксацином по отношению к культурам, выделенным из мокроты больных респираторной инфекцией нижних дыхательных путей, примерно одинакова.

При исследовании чувствительности внутрибольничных штаммов к фторхинолонам была выявлена более высокая или равная активность у ломефлоксацина (94,5%) по сравнению с офлоксацином (90,7%) и ципрофлоксацином (96,3%), причем к ломефлоксацину были чувствительны почти все штаммы энтеробактера, кишечной палочки, стафилококков.

Ломефлоксацин быстро и легко всасывается при приеме внутрь. Доза 400 мг обеспечивает среднюю пиковую концентрацию в плазме крови 3,2 мкг/мл с колебаниями от 2 до 5 мкг/мл. На биодоступность практически не влияет прием пищи, в том числе жирной. Прием антацидов уменьшает полноту всасывания примерно на 10%. Н2-блокаторы (ранитидин) не влияют на биодоступность ломефлоксацина. В плазме крови 10% препарата связываются с альбумином. Ломефлоксацин быстро распределяется в органах и тканях, фаза распределения завершается в течение 4-6 ч. Объем распределения 1,6-2,2 л/кг. Ломефлоксацин быстро накапливается в эритроцитах: концентрация в них в 2 раза выше, чем в плазме крови. Он накапливается также в фагоцитарных клетках, причем концентрация в полиморфноядерных клетках в 4-8 раз выше, чем в плазме; в легочной ткани и жидкостях (слизистая оболочка бронхов, жидкость эпителиальной выстилки и бронхиальные секреты) его концентрация в 2-3 раза выше, чем в плазме крови, а содержание в альвеолярных макрофагах превышает плазменную в 20 раз (т.е. около 70 мкг/мл). Очень хорошо накапливается в тканях предстательной железы.

T1/2 равен 8 ч. Препарат метаболизируется с появлением 5 метаболитов, один из которых обладает антимикробной активностью. С мочой выделяется 65% неизменного препарата, внепочечным путем удаляются его метаболиты. Концентрация ломефлоксацина в моче превышает в 100 раз плазменную, что определяет его высокую эффективность при урогенитальных инфекциях.

При ХПН и падении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин рекомендуется прием 400 мг/сут, а затем по 200 мг один раз в день. Препарат практически не удаляется при гемодиализе.

При печеночной недостаточности, но нормальной функции почек у пожилых людей и стариков дозу препарата не меняют.

Взаимодействие: ломефлоксацин не меняет метаболизма и выведения метилксантинов (теофиллина) в отличие от эноксацина и ципрофлоксацина. Не описано взаимодействие препарата с толбутамидом, этинилэстрадиолом, мелансерином. При сравнении фармакокинетики ломефлоксацина с ципрофлоксацином выявлены преимущества первого: лучшая биодоступность, больший Т1/2 и в 3 раза большая площадь под кривой концентрация – время.

Применяют по одной таблетке 400 мг/сут при инфекциях дыхательных и мочевых путей, для профилактики урогенитальной инфекции в послеоперационном периоде, при поражении кожи и мягких тканей, ЖКТ.

Среди побочных эффектов отмечают желудочно-кишечные расстройства (3-6%) – тошноту, рвоту, анорексию, желудочный дискомфорт, а также головную боль, головокружение, расстройство сна или настроения, возбуждение, тремор, депрессию. При сочетанном приеме теофиллина и ципрофлоксацина иногда возможны судороги. Кожные реакции отмечают у 2% больных; кроме того, наблюдается фотосенсибилизация. Фторхинолоны замедляют рост хрящевой ткани у молодых животных. Неизвестно, влияют ли они на костную ткань у детей. Тем не менее эти препараты не рекомендуют применять у детей до 12 лет, хотя в последние годы появились сообщения об успешном применении фторхинолонов у детей, в том числе новорожденных, с тяжелой грамотрицательной инфекцией.