266-572-755
Этот e-mail защищен от спам-ботов. Для его просмотра в вашем браузере должна быть включена поддержка Java-script
Независимая Пресса.РУ
Free-Press.ru
Здоровье
Главное меню
ИНФОРМЕРЫ
Клиническая фармокология. ФторхинолоныВ 1962 г. был синтезирован первый представитель класса 4-хинолон-З-карбоновой кислоты – налидиксовая кислота, которая имеет ограниченный спектр антибактериальной активности. К ней быстро развивается резистентность, основное показание к применению – лечение инфекции мочевых путей. Только при введении молекулы фтора в производные хинолина удалось получить соединение с очень высокой антибактериальной активностью, широким спектром действия и очень хорошими фармакокинетическими характеристиками.

Различают монофторированные соединения (ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, амифлоксацин, руфлоксацин), дифторированные (дифлоксацин, ломефлоксацин) и трифторированные (флероксацин, темафлоксацин). В клинической практике наиболее изучены и широко применяются монофторированные соединения.

В настоящее время фторхинолоны наряду с цефалоспоринами занимают ведущее место в лечении бактериальных инфекций.

Механизм действия фторхинолонов связан с воздействием на ДНК-гиразу, представляющую собой топоизомеразу второго типа, состоящую из 2 субъединиц А и 2 субъединиц Б. Топоизомеразы 2-го типа участвуют в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. ДНК-гираза вызывает негативную суперспирализацию, превращая ДНК в ковалентно закрытую циркулярную структуру, а также ведет к обратимому связыванию витков ДНК. Связывание фторхинолонов с ДНК-гиразой ингибирует реакции вторичного связывания после разрыва связей; возможно, фторхинолоны связываются также с ДНК, что приводит к гибели бактерий. Фторхинолоны имеют явное преимущество перед другими антибиотиками: они хорошо проникают в ткани, клетки (гранулоциты, макрофаги), обладают малым размером молекулы.

Фторхинолоны проявляют активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Наиболее высокая эффективность наблюдается против грамотрицательных аэробных бактерий, в частности против энтеробактерий. P.aeruginosae умеренно чувствительна к фторхинолонам: особенно активен ципрофлоксацин; МПК90 для большинства штаммов 2 мг/л и ниже. Все виды H.influenzae и В.(М.)catarrhalis чувствительны к фторхинолонам. Стафилококки более чувствительны к фторхинолонам, чем стрептококки.

Все фторхинолоны прекрасно всасываются при приеме внутрь, достигая максимальной концентрации через 1-3 ч; прием пищи несколько удлиняет всасывание, хотя не меняет Т1/2 и площадь под кривой концентрация – время (AUC). Антациды нарушают всасывание фторхинолонов. Препараты хорошо проникают во многие органы и ткани, а также клетки, причем концентрации равны сывороточным или превышают их.

Объем распределения колеблется от 90 до 300 л, а связывание с белками низкое (не более 30%). Фторхинолоны с разной интенсивностью метаболизируются в организме: биотрансформация пефлоксацина составляет 50-80%, ципрофлоксацина и эноксацина – 15-30%, норфлоксацина и офлоксацина – 10-15%. Ряд метаболитов активен в отношении некоторых микроорганизмов. Фторхинолоны медленно элиминируют из организма, наиболее высокий период полуэлиминации у пефлоксацина и офлоксацина. Выводятся фторхинолоны путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Однако для офлоксацина основной механизм элиминации почечный, для пефлоксацина – внепочечный, для ципрофлоксацина, норфлоксацина и эноксацина – почечный и внепочечный пути. Кинетика препаратов в значительной степени меняется при почечной недостаточности, а при циррозе печени – при применении пефлоксацина.

Распределение антибиотиков в легких прямо влияет на клиническую эффективность при бронхолегочной инфекции. Накопление в легочной ткани, альвеолярных макрофагах, эпителиальной жидкости выше, чем концентрация бета-лактамов. Отношение бронхиальный секрет/сыворотка для всех фторхинолонов выше 50%. Этот показатель у пенициллинов колеблется от 5 до 20%, у цефалоспоринов – 15-25%, у аминогликозидов – 20%. Другой показатель, определяющий внутритканевое распределение фторхинолонов, – отношение концентрации в биоптате легкого/сыворотка – превышает 1,7, а для всех бета-лактамов он колеблется от 0,35 до 0,55%. Концентрация фторхинолонов в альвеолярных макрофагах более 40 мг/л, что значительно превышает этот показатель при применении амоксициллина и других бета-лактамов (2 мкг/мл). Последнее связано с тем, что эноксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин угнетают метаболизм эуфиллина и клиренс его снижается, вследствие чего повышается риск развития токсического действия эуфиллина на ЦНС, поэтому дозу теофиллина необходимо снижать. Действие указанных препаратов подобно кофеину, циклоспорину, Н2-блокаторам. Офлоксацин не метаболизируется в печени и не влияет на метаболизм эуфиллина.

На всасывание хинолонов в ЖКТ значительно влияют пища, прием антацидов, содержащих алюминий и магний, и сукральфат. Так, одновременное назначение ципрофлоксацина и сукральфата снижает биодоступность хинолона на 21%. В случае применения ципрофлоксацина через 2 ч после приема сукральфата биодоступность составляет 51%. Прием ципрофлоксацина за 2 ч до сукральфата не влияет на биодоступность.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН (ципробай) является одним из наиболее активных и широко используемых препаратов этой группы.

К середине 80-х годов, по данным Европейского мультицентрового исследования, большинство штаммов S.aureus, в том числе MRSA и резистентные к гентамицину штаммы, были чувствительны к ципрофлоксацину: МПК50 была равна 0,32 и МПК90 – 0,59 мг/л.

К нему достаточно чувствительны S.faecium и S.faecalis, а также стрептококки группы А и В. Устойчивые и чувствительные к пенициллину S.viridans и пневмококк ингибировались ципрофлоксацином в концентрации 0,5-4 мг/л. Отмечена высокая активность против клебсиеллы (МПК50 и МПК90 0,03 и 0,25 мг/л), Serratia spp. (МПК50 и МПК90 0,06 и 0,12 мг/л), энтерококков, P.mirabilis и P.vulgaris (МПК90 0,03 мг/л), H.influenzae (МПК90 0,016 мг/л), М.(В.)catarrhalis (МПК90 0,03 мг/л).

Ципрофлоксацин очень хорошо проникает в различные органы и ткани, клетки: в мокроту – до 100%, в плевральную жидкость – 90-80%, в ткань легкого – до 200-1000%. Он в больших количествах накапливается в миндалинах (до 90-550%) и в воспалительной жидкости.

У пожилых людей меняется фармакокинетика ципрофлоксацина: наблюдаются более высокие концентрации препарата и показатель AUC, хотя T1/2 остается прежним. У больных ХПН меняется кинетика ципрофлоксацина, имеется линейная зависимость между почечным клиренсом ципрофлоксацина и скоростью клубочковой фильтрации. При циррозе печени параметры фармакокинетики существенно не меняются.

При инфекциях дыхательных путей применяют по 250-500 мг 2 раза в сутки внутрь или по 200 мг дважды внутривенно.

ПЕФЛОКСАЦИН (пефлацин, абактал) относится к фторхинолонам, проявляющим высокую активность против Enterobacteriaceae, грамотрицательных кокков и различную активность против других грамотрицательных бактерий и семейства Pseudomonas. Грамположительные стафилококки и стрептококки менее чувствительны к пефлоксацину, чем грамотрицательные бактерии: МПК90 колеблется от 0,5 до 8 мг/л. Для золотистого стафилококка и пневмококка она составляет соответственно 0,5 и 8 мг/л. Пефлоксацин проявляет весьма высокую активность против внутриклеточно располагающихся бактерий (хламидий, легионелл, микоплазм).

Пефлоксацин очень хорошо всасывается при приеме внутрь, и его максимальная концентрация прямо пропорциональна дозе принятого внутрь или введенного внутривенно препарата. Он равномерно распределяется в органах и тканях, в том числе костях. В бронхиальном секрете его содержание составляет 72-120%. В больших количествах накапливается в коже, мышцах, фасциях, перитонеальной жидкости, в органах брюшной полости, предстательной железе, проникает через ГЭБ.

Пефлоксацин активно метаболизируется в печени с появлением активных соединений: N-диметилпефлоксацина (норфлоксацина), N-оксидпефлоксацина, оксодиметилпефлоксацина и др. Препарат элиминируется почками и частично выделяется с желчью, вследствие чего у больных легкой и среднетяжелой ХПН не требуется коррекции дозы препарата. У больных циррозом печени кинетика препарата меняется с увеличением Т1/2 примерно в 2,3-3 раза и снижением объема распределения.

Применяют по 400 мг 2 раза в сутки внутрь или внутривенно. При тяжелом течении доза может быть увеличена вдвое. Среди других фторхинолонов особенно показан для лечения и профилактики инфекции желчевыводящих путей и перитонита.

ОФЛОКСАЦИН (флоксин, таривид) относится к монофторированным хинолонам. Его антимикробная активность близка к таковой у ципрофлоксацина, однако отмечается более высокая активность против золотистого стафилококка. В то же время офлоксацин имеет лучшие фармакокинетические параметры, лучшую биодоступность, более длительный период полуэлиминации и более высокие концентрации в сыворотке и тканях, хотя приводятся данные о его эквивалентности ципрофлоксацину.

Применяют преимущественно при инфекциях урогенитальной области, а также при респираторной инфекции по 200-400 мг 2-3 раза в день.




ФЛЕРОКСАЦИН относится к новым фторхинолонам, применяемым внутрь и внутривенно. Он высокоактивен против грамотрицательных бактерий, особенно энтеробактерий, а также против грамположительных микроорганизмов, включая стафилококки, в том числе MRSA. Стрептококки и анаэробные бактерии менее чувствительны к флероксацину или резистентны к нему. Из 5485 штаммов энтеробактерий более 97% штаммов, исследованных в 27 центрах США, были чувствительны к флероксацину; примерно 80% неэнтеробактерий также оказались высокочувствительными к препарату (2171 штамм). Среди 4357 штаммов грамположительных бактерий к флероксацину были чувствительны примерно 50%, причем высокая чувствительность к ципрофлоксацину отмечена у 84% штаммов P.aeruginosae, у 77% – к флероксацину, у 70% – к офлоксацину и у 65% – к ломефлоксацину. Штаммы гемофильной палочки и моракселлы, клебсиеллы были высокочувствительны ко всем фторхинолонам. Среди грамположительных изолятов 16% штаммов резистентны к офлоксацину, 18% – к ципрофлоксацину и 30% – к флероксацину и ломефлоксацину. Среди резистентных штаммов грамположительных бактерий высокий удельный вес принадлежит стрептококкам и бета-лактамазпродуцирующим штаммам золотистого стафилококка. Комбинация флероксацина с фосфолейцином увеличивает активность против P.aeruginosae. Сочетание флероксацина с оксациллином, фосфомицином, рифампицином оказывает синергический эффект против стафилококков, а с метронидазолом – против Bacteroides spp.

Флероксацин относится к фторхинолонам с большим T1/2 (10-12 ч) и применяется один раз в сутки. Пик концентрации после приема 200 и 400 мг соответственно равен 2,3 и 4,6 мкг/мл. Препарат обладает биодоступностью, равной 100%, низкой способностью связываться с протеинами (23%), очень хорошим распределением и проникновением в ткани и медленным метаболизмом. Хорошо проникает в легочную ткань и создает в компонентах бронхолегочного дерева бактерицидные концентрации для большинства возбудителей инфекции (кроме пневмококка). Кроме того, у больных респираторной инфекцией флероксацин после приема 400 мг достигает в мокроте концентрации 16,6 мг/л, в слюне – 3,4, в пазухах носа – 3,3 и в миндалинах – 2,6, что соответственно в 1,3, 0,7; 1,2 и 1,1 раза выше его содержания в плазме.

Антациды и сукральфат снижают абсорбцию флероксацина ЖКТ, а ранитидин на нее не влияет.

У больных с тяжелой ХПН доза флероксацина должна быть уменьшена на 50%.

Применяют по 200-400 мг утром натощак при острых и обостренных хронических бронхолегочных заболеваниях, осложненной и неосложненной инфекции мочеполовых органов, кожи и подкожной клетчатки, костей и суставов.

Побочные эффекты встречаются редко, среди них в 11% случаев – желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота) и церебральные проявления, в 9% – головная боль и бессонница.

ЛОМЕФЛОКСАЦИН (моксаквин) – дифторхинолон, обладающий, как и другие препараты, способностью подавлять бактериальную ДНК-гиразу – фермента из группы топоизомера II, который отвечает за раскручивание ДНК. Кроме того, он подавляет синтез ДНК.

Грамотрицательные патогенные бактерии высокочувствительны к ломефлоксацину. Более 90% изолятов энтеробактерий подавляются при концентрации менее 1 мкг/мл. Штаммы Hinfluenzae и М.(В.)catarrhalis, резистентные ко многим бета-лактамам, чувствительны к препарату. L.pneumophila чувствительна к ломефлоксацину. Ломефлоксацин оказывает достаточно высокое активное действие на грамположительные бактерии: МПК90 2 мкг/мл для S.aureus и других стафилококков, в том числе MRSA, и оксациллинрезистентные штаммы – стрептококки, включая E.faecalis и S.pneumoniae, малочувствительны к ломефлоксацину, однако при совместном применении с метронидазолом имеется синергический эффект. В итоге 93% грамотрицательных бактерий из почти 370 000 исследованных штаммов чувствительны к ломефлоксацину, среди них 97% – энтеробактерий (97% – сверхчувствительные виды) и 75% других грамотрицательных микроорганизмов. Из почти 55 000 исследованных штаммов Pseudomonas к ломефлоксацину чувствительны 75% P.aeruginosae и 78% P.maltophilia.

Из 140 000 исследованных штаммов стафилококка 88% чувствительны к ломефлоксацину. В то время как стрептококки менее чувствительны к ломефлоксацину, 50% штаммов стрептококков были чувствительны или умеренно чувствительны.

77% штаммов пневмококка обладали чувствительностью либо умеренной чувствительностью. Резистентность к ломефлоксацину развивается медленно и преимущественно у стафилококка, синегнойной палочки и ацинетобактера. Особенно значительный рост резистентности отмечен во Франции, где очень распространено лечение фторхинолонами. Перекрестной устойчивости не наблюдается. Штаммы бактерий резистентны к налидиксовой кислоте и другим фторхинолонам, более устойчивы и к ломефлоксацину. Активность ломефлоксацина в сравнении с ципрофлоксацином по отношению к культурам, выделенным из мокроты больных респираторной инфекцией нижних дыхательных путей, примерно одинакова.

При исследовании чувствительности внутрибольничных штаммов к фторхинолонам была выявлена более высокая или равная активность у ломефлоксацина (94,5%) по сравнению с офлоксацином (90,7%) и ципрофлоксацином (96,3%), причем к ломефлоксацину были чувствительны почти все штаммы энтеробактера, кишечной палочки, стафилококков.

Ломефлоксацин быстро и легко всасывается при приеме внутрь. Доза 400 мг обеспечивает среднюю пиковую концентрацию в плазме крови 3,2 мкг/мл с колебаниями от 2 до 5 мкг/мл. На биодоступность практически не влияет прием пищи, в том числе жирной. Прием антацидов уменьшает полноту всасывания примерно на 10%. Н2-блокаторы (ранитидин) не влияют на биодоступность ломефлоксацина. В плазме крови 10% препарата связываются с альбумином. Ломефлоксацин быстро распределяется в органах и тканях, фаза распределения завершается в течение 4-6 ч. Объем распределения 1,6-2,2 л/кг. Ломефлоксацин быстро накапливается в эритроцитах: концентрация в них в 2 раза выше, чем в плазме крови. Он накапливается также в фагоцитарных клетках, причем концентрация в полиморфноядерных клетках в 4-8 раз выше, чем в плазме; в легочной ткани и жидкостях (слизистая оболочка бронхов, жидкость эпителиальной выстилки и бронхиальные секреты) его концентрация в 2-3 раза выше, чем в плазме крови, а содержание в альвеолярных макрофагах превышает плазменную в 20 раз (т.е. около 70 мкг/мл). Очень хорошо накапливается в тканях предстательной железы.

T1/2 равен 8 ч. Препарат метаболизируется с появлением 5 метаболитов, один из которых обладает антимикробной активностью. С мочой выделяется 65% неизменного препарата, внепочечным путем удаляются его метаболиты. Концентрация ломефлоксацина в моче превышает в 100 раз плазменную, что определяет его высокую эффективность при урогенитальных инфекциях.

При ХПН и падении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин рекомендуется прием 400 мг/сут, а затем по 200 мг один раз в день. Препарат практически не удаляется при гемодиализе.

При печеночной недостаточности, но нормальной функции почек у пожилых людей и стариков дозу препарата не меняют.

Взаимодействие: ломефлоксацин не меняет метаболизма и выведения метилксантинов (теофиллина) в отличие от эноксацина и ципрофлоксацина. Не описано взаимодействие препарата с толбутамидом, этинилэстрадиолом, мелансерином. При сравнении фармакокинетики ломефлоксацина с ципрофлоксацином выявлены преимущества первого: лучшая биодоступность, больший Т1/2 и в 3 раза большая площадь под кривой концентрация – время.

Применяют по одной таблетке 400 мг/сут при инфекциях дыхательных и мочевых путей, для профилактики урогенитальной инфекции в послеоперационном периоде, при поражении кожи и мягких тканей, ЖКТ.

Среди побочных эффектов отмечают желудочно-кишечные расстройства (3-6%) – тошноту, рвоту, анорексию, желудочный дискомфорт, а также головную боль, головокружение, расстройство сна или настроения, возбуждение, тремор, депрессию. При сочетанном приеме теофиллина и ципрофлоксацина иногда возможны судороги. Кожные реакции отмечают у 2% больных; кроме того, наблюдается фотосенсибилизация. Фторхинолоны замедляют рост хрящевой ткани у молодых животных. Неизвестно, влияют ли они на костную ткань у детей. Тем не менее эти препараты не рекомендуют применять у детей до 12 лет, хотя в последние годы появились сообщения об успешном применении фторхинолонов у детей, в том числе новорожденных, с тяжелой грамотрицательной инфекцией.

РЕКЛАМА
КУЛИНАРИЯ, РЕЦЕПТЫ

Десерты без сахара, но не без вкуса: как удовлетворить сладкие желания без вреда

Научитесь создавать вкусные десерты без сахара, которые удовлетворят вашу сладкую жажду, но не нанесут вреда организму.
НОВЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО РУБРИКАМ
Дети
Дети
Домашние животные
Животные
Праздники
Праздники
Образование
Образование
Мода
Мода
Досуг
Досуг
Спорт
Спорт
Отдых
Отдых
ДОМ, СТРОИТЕЛЬСТВО, РЕМОНТ

Ремонт гостиной: идеи для создания функциональной зоны отдыха.

Ремонт гостиной: идеи для создания функциональной зоны отдыха.Узнайте о различных идеях и советах по ремонту гостиной, чтобы создать функциональную и уютную зону отдыха в вашем доме.
ТЕХНИКА И ТЕХНОЛОГИИ

Прогресс в области энергетики: новые технологии

Прогресс в области энергетики: новые технологииСтатья рассказывает о последних достижениях и новых технологиях в области энергетики, которые могут изменить будущее промышленности и улучшить экологическую ситуацию на планете.
КРАСОТА

Лучшие способы улучшения состояния ногтей: уход и профилактика

Лучшие способы улучшения состояния ногтей: уход и профилактикаУзнайте о лучших способах улучшения состояния ногтей, основных средствах ухода и профилактике, чтобы вашим ногтям было здорово и красиво.
Реклама на портале
ПОЛЕЗНЫЕ РЕСУРСЫ







Контакты
Хотите с нами связаться? Вам сюда!
ЗДОРОВЬЕ

Медитация и йога: необычные способы укрепления здоровья

Медитация и йога: необычные способы укрепления здоровьяИзучайте медитацию и йогу для улучшения физического и психического здоровья и достижения гармонии в жизни.

Упражнения для укрепления спины и предотвращения боли

Упражнения для укрепления спины и предотвращения болиУзнайте, какие упражнения помогут вам укрепить спину и предотвратить появление боли в этой области.

Основные правила здорового образа жизни

Основные правила здорового образа жизниУзнайте основные правила здорового образа жизни, чтобы поддерживать свое физическое и психическое благополучие.
ПАРТНЁРЫ
Мамусик.РУ
Стройка СМИ.РУ
ИНФОРМАЦИОННЫЕ ПАРТНЁРЫ
© Независимая Пресса 2014-2024
Информация об ограничениях Реклама на сайте
Полное или частичное копирование материалов с сайта запрещено без письменного согласия администрации портала Free-Press.RU
Яндекс.Метрика
Создание, поддержка и продвижение сайта - Leon