Сердечные гликозиды и другие средства, оказывающие положительное инотропное действие

Механизм действия. Отмечают два основных механизма действия сердечных гликозидов.

• Ингибирование мембранной калий-натриевой АТФ-азы, ведущее к увеличению силы и скорости желудочковых сокращений (положительный инотропный эффект). В результате повышается вход кальция и увеличивается высвобождение свободных кальциевых ионов в миокардиальных клетках, что существенно потенцирует активность сократительных белков актина и миозина. Положительный инотропный эффект проявляется на сердечной мышце, но не на скелетной мускулатуре.

Сила и скорость миокардиальных сокращений увеличиваются как в нормальном, так и в дилатированном сердце, но степень положительного инотропного эффекта зависит от степени снижения свободы сокращения. На амплитуду и степень положительного инотропного эффекта влияет концентрация всех ионов, включая калий, натрий, кальций и магний. Нет однозначной корреляции между содержанием катехоламинов и ответом на сердечные гликозиды. Более того, положительный инотропный эффект присутствует даже при полной блокаде бета-адренорецепторов. Поэтому основной инотропный эффект сердечных гликозидов не основан на высвобождении катехоламинов и увеличении чувствительности к ним. Аденилатциклазная активность также не влияет на эффект сердечных гликозидов.

• Снижение скорости проведения и увеличение эффективного рефрактерного периода в атриовентрикулярном узле за счет “непрямого” эффекта увеличения парасимпатической и снижения симпатической активности, а также повышения барорецепторной активности, активности каротидного синуса.

ЭКГ-эффекты сердечных гликозидов проявляются увеличением интервала Р-R и атриовентрикулярными блокадами различной степени как за счет прямого действия наперстянки на проводящие пути от предсердий к желудочкам (при применении больших доз), так и за счет непрямого эффекта через блуждающий нерв (при применении маленьких доз). Этот эффект используется у больных с частым проведением импульсов от предсердий к желудочкам при трепетании-мерцании предсердий. Сердечные гликозиды укорачивают потенциал действия, рефрактерный период, повышают скорость диастолической деполяризации, что может вести к увеличению эктопической активности волокон Пуркинье. Чаще это происходит при перерастяжении волокон Пуркинье (при выраженной дилатации) и/или гипокалиемии. Воздействие сердечных гликозидов на желудочки проявляется укорочением рефрактерного периода и длительности потенциала действия (укорочение интервала Q-Т и появление эктопии волокон миокарда желудочков). Считают, что у лиц с нормальным миокардом или небольшой его дилатацией при отсутствии клинических проявлений сердечной недостаточности сердечные гликозиды преимущественно замедляют проводимость и ведут к развитию блокады, а при наличии дилатации, особенно на фоне гипокалиемии, способствуют желудочковым аритмиям.

Центральная и периферическая гемодинамика. Поскольку основным механизмом действия является положительный инотропный эффект (т.е. увеличение силы и скорости сокращений без увеличения исходной длины волокон), клинически это проявляется увеличением ударного и минутного объемов сердца. Однако вместе с тем сердечные гликозиды обладают прямым вазоконстрикторным действием и увеличивают постнагрузку и сопротивление опорожнению желудочков сердца. Но клинически этот эффект проявляется только при отсутствии сердечной недостаточности, а при наличии застойных явлений периферическое сопротивление уже стабильно повышено и обусловлено высокой концентрацией катехоламинов и ангиотензина-2, а также ухудшенной почечной гемодинамикой. Поэтому в таких случаях прямой вазоконстрикторный эффект ослабевает, а в ответ на улучшение центральной гемодинамики даже снижается постнагрузка, что ведет к дальнейшему увеличению ударного и минутного объемов сердца. Таким образом, различие в действии сердечных гликозидов связано с разным исходным состоянием центральной и периферической гемодинамики у больных с нормальным или дилатированым сердцем.

Сердечные гликозиды увеличивают микроциркуляцию в почках и блокируют реабсорбцию натрия, т.е. обладают диуретическим эффектом. Это приводит к снижению объема циркулирующей жидкости и уменьшению венозного возврата, снижению конечного диастолического давления в легочной артерии и давления заполнения левого желудочка, снижению преднагрузки.

В результате увеличения минутного объема сердца и, как следствие, рефлекторного снижения симпатической активности, а также увеличения парасимпатической активности, ведущей к удлинению рефрактерного периода и замедлению предсердно-желудочковой проводимости, частота сердечных сокращений снижается. На автоматизм синусового узла сердечные гликозиды практически не влияют, поэтому их использование при суправентрикулярных тахикардиях внесердечного происхождения практически бесперспективно. Потребность недилатированного миокарда в кислороде увеличивается, а дилатированного – уменьшается в связи со снижением пост- и преднагрузки.

Сердечные гликозиды замедляют предсердно-желудочковое проведение и удлиняют рефрактерный период в атриовентрикулярном узле как за счет прямого действия препаратов наперстянки (большие дозы), так и за счет “непрямого” эффекта через блуждающий нерв, что позволяет применять их для замедления проведения импульсов от предсердий к желудочкам при трепетании и мерцании предсердий. На ЭКГ этот эффект проявляется атриовентрикулярными блокадами различной степени. Одновременно укорачиваются потенциал действия и рефрактерный период, увеличивается скорость диастолической деполяризации в волокнах Пуркинье, что ведет к увеличению эктопической активности этих волокон (желудочковая тахикардия). Аритмия чаще развивается при их перерастяжении (значительная дилатация камер) и/или гипокалиемии. В миокарде желудочков сердечные гликозиды укорачивают рефрактерный период и длительность потенциала действия. Электрокардиографически это проявляется укорочением интервала Q-Т и появлением политопной эктопии миокарда желудочков.

ДИГИТОКСИН является высоколипофильным препаратом. Полностью абсорбируется после приема внутрь. Связывается с белками более чем на 90%. T1/2 равен 120-216 ч. Терапевтические концентрации в плазме 13-25 нг/мл. Метаболизм препарата проходит в печени. Выводится почками в виде метаболитов, 25% – с желчью. Начало действия через 1-4 ч после приема внутрь, максимум – через 8-14 ч, продолжительность – почти 14 дней. Выведение дигитоксина не зависит от функции почек.

ДИГОКСИН. Биодоступность дигоксина в таблетках составляет 60-80%, в капсулах – 90-100%, эликсира – 70-85%. Скорость абсорбции снижается при приеме вместе с пищей. Связь с белками невысокая и составляет 20-25%. T1/2 – 36-48 ч (при анурии увеличивается до 4-6 дней). Терапевтическая концентрация составляет 0,5-2 нг/мл, токсическая более 2-2,4 нг/мл. Выводится почками, причем 50-70% в неизменном виде. Начало действия пероральной дозы – через 0,5-2 ч, внутривенной – через 5-30 мин. Максимум эффекта пероральной дозы – через 2-6 ч, внутривенной – через 1-4 ч. Продолжительность действия одинаковая (6 дней). Выведение дигоксина строго пропорционально величине клубочковой фильтрации.

Показания к назначению сердечных гликозидов:

• застойная сердечная недостаточность (венозное заполнение, отеки, диспноэ и ортопноэ, сердечная астма) при низком сердечном выбросе для улучшения гемодинамики. Вторичная сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом в результате артериовенозной фистулы, анемии, инфекций, гипертиреоидизма плохо корригируется сердечными гликозидами;
• мерцание предсердий тахисистолической формы для замедления частоты желудочковых сокращений и, следовательно, улучшения гемодинамических показателей;
• трепетание предсердий для перевода в мерцание и контролирования частоты желудочковых сокращений. При повторных пароксизмах трепетания лечение дигоксином следует поддерживать.

Дозы и особенности назначения. Рекомендуемые дозы являются средними и должны титроваться индивидуально. Перед началом лечения следует определить, сможет ли больной наблюдаться в течение первых 2-3 нед для коррекции дозы и предупреждения осложнений. При расчете доз, ориентированном на массу тела, следует учитывать, что сердечные гликозиды не распределяются в жировой ткани. Дигитализацию проводят быстрым и медленным темпами нагрузочными дозами с последующим переводом на поддерживающие дозы. Следует учесть, что риск развития побочных эффектов при быстрой дигитализации выше. Во время дигитализации необходимо контролировать ЭКГ для выявления интоксикации. Делить суточную дозу препарата на два приема рекомендуют у больных моложе 10 лет, а также с указанием в анамнезе на наличие гликозидной интоксикации, дилатации желудочков сердца и у больных, нуждающихся в дозе, превышающей 0,3 мг/сут. Перед началом лечения следует учесть следующее:

• предсердные аритмии требуют больших доз, чем сердечная недостаточность; у больных с повышенной массой тела необходимо знать идеальную (тощую) массу тела;
• фильтрующие функции почек (клиренс креатинина);
• наличие сопутствующих заболеваний, требующих приема других лекарств.

Дигитоксин. Быстрая дигитализация: начинают прием с 600 мкг внутрь, затем через 4-6 ч 400 мкг (0,4 мг) и еще через 4-6 ч 200 мкг (0,2 мг), после чего переводят на необходимую оттитрованную поддерживающую дозу.

Медленная дигитализация: начинают с 200 мкг (0,2 мг) дважды в день в течение 4 дней с последующим переводом на поддерживающую дозу. Поддерживающая доза – 50-300 мкг (0,05- 0,3 мг) один раз в день.

Дигоксин (капсулы). Быстрая дигитализация: начинают прием с 400-600 мкг (0,4-0,6 мг), затем каждые 6-8 ч добавляют по 100-300 мкг (0,1-0,3 мг) до достижения клинического эффекта или появления побочных эффектов и переводят на поддерживающую дозу.

Медленная дигитализация: 50-350 мкг (0,05-0,35 мг) в день, разделенные на два приема, до достижения стабильной равновесной концентрации. Поддерживающая доза – 50-350 мкг в один или два приема.

Дигоксин (таблетки). Быстрая дигитализация: от 0,75 до 1,25 мг, разделенных на две или более доз, каждые 6-8 ч.

Медленная дигитализация: 125-500 мкг (0,125-0,5 мг) один раз в день в течение 7 дней. Поддерживающая доза – 0,125-0,5 мг один раз в день.

Дигоксин (инъекционная форма). Нагрузочная: начинают с 400-600 мкг внутривенно и добавляют по 100-300 мкг каждые 4-8 ч до достижения клинического эффекта.

Поддерживающая: 125-500 мкг вдень однократно или делят на два внутривенных введения.

Побочные эффекты. Частота и выраженность большинства побочных эффектов зависят от дозы и режима назначения сердечных гликозидов. Распространенность побочных эффектов колеблется в пределах от 5 до 20%, причем из них приблизительно половина приходится на кардиотоксические, четвертая часть – на расстройства пищеварения и четвертая часть – на нарушения ЦНС и др.

Кардиотоксические эффекты – монотонные и политопные желудочковые экстрасистолы (часто би- и тригеминии), желудочковая тахикардия, предсердно-желудочковые диссоциации, часто в сочетании с узловым ритмом и предсердной тахикардией, брадикардии, предсердно-желудочковые блокады нарастающей степени вплоть до полной блокады. Кроме того, в силу действия прямого эффекта действие сердечных гликозидов проявляется электрокардиографическими признаками гипокалиемии (“корытообразная” депрессия сегмента ST, уплощение и инверсия зубца 7). Вышеописанные эффекты являются одновременно признаками гликозидной интоксикации и критериями насыщения нагрузочной дозой. Следует учесть, что доза насыщения не коррелирует с плазменной концентрацией (из-за специфики распределения в организме), поэтому поддерживающую дозу рассчитывают в зависимости от процента суточной экскреции от насыщающей дозы.

Расстройства пищеварения – анорексия, тошнота, рвота и, реже, диарея – наиболее часто встречающиеся симптомы передозировки сердечными гликозидами, которые развиваются в связи с влиянием на хеморецепторы желудочно-кишечного тракта. Очень редко развивается геморрагический некроз тонкого кишечника.

Неврологические расстройства – визуальные расстройства (гемианопсия и нарушение цветовосприятия со сдвигом цветовой гаммы в желтую окрашенность – ксантопсия), головокружение, слабость, апатия и, редко, психозы.

В связи с тем, что сердечные гликозиды имеют стероидную структуру, может развиваться гинекомастия. Иногда возникают кожные реакции.

Взаимодействие с другими препаратами:

• амиодарон увеличивает плазменную концентрацию дигоксина и других гликозидов до токсического уровня. Перед началом лечения амиодароном необходимо уменьшить дозу гликозидов на 50%. Кроме того, совместное применение этих средств оказывает суммарный эффект на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы;
• антациды, холестирамин, колестипол, неомицин, сульфасалазин снижают абсорбцию сердечных гликозидов;
• антиаритмики, соли кальция, алкалоиды раувольфии, симпатомиметики увеличивают риск сердечных аритмий;
• кальциевые антагонисты (верапамил и дилтиазем) увеличивают плазменную концентрацию гликозидов.

СТРОФАНТИН. Препарат хорошо растворим в воде и применяется только парентерально. Выводится почками и не накапливается в организме. Препарат мало влияет на частоту сердечных сокращений и предсердно-желудочковую проводимость. Действие начинается через 2-10 мин после внутривенного введения, достигая максимума через 30 мин – 1 ч. Назначают по 0,5 мг 2 раза в сутки внутривенно в 10-20 мл 20% глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида. Применяют при острой сердечной недостаточности или при тяжелой прогрессирующей сердечной недостаточности.

КОРГЛИКОН по действию близок к строфантину, но по силе действия гораздо слабее. Действие наступает через 5-10 мин, достигает максимума через 30 мин – 2 ч после внутривенного введения. Действие препарата несколько более продолжительное, чем строфантина. Назначают по 1 мл 0,06%-ного раствора в 10-20 мл 20%-ного раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида.