Нитраты

Биодоступность таблеток пролонгированного действия (изо-мак, изо-мак ретард, изо-кет, изо-кет ретард) может достигать 90%. Т1/2 колеблется в широких пределах – от 30 мин до 10 ч – и зависит от путей введения препарата и его лекарственной формы. В большинстве исследований период полуэлиминации после сублингвального и орального однократного приема обычных таблеток равен 30-60 мин. При хроническом применении период полуэлиминации удлиняется за счет продуктов метаболизма 2- и 5-мононитратов изосорбида. При этом кривая концентрации в крови носит биокспотенциальный характер: с Т1/2 равным 1,5 ч и Т1/2 4 ч. Т1/2 после длительной двухчасовой внутривенной инфузии составляет в альфа-фазе 10 мин и бета-фазе 80 мин, а после более быстрого введения в течение 5 мин – соответственно 5 и 55 мин, что сравнимо с этими же показателями после сублингвального приема.

При исследовании фармакокинетики изосорбида динитрата у больных стенокардией и сердечной недостаточностью различий не выявлено. У больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью наблюдается высокая концентрация препарата в крови при приеме обычных доз, что обусловлено высокой системной недостаточностью и низким общим клиренсом за счет шунтирования крови и дисфункции печеночной клетки.

Препараты изосорбида динитрата можно применять сублингвально, внутрь, трансдермально, в виде ингаляций, внутривенно или путем инфузии в коронарное русло.

Эффективные терапевтические дозы нитросорбида для приема внутрь – 10 мг; 20 и 50 мг на прием, для сублингвального приема – 5-10 мг. При разжевывании таблетки эффект наступает раньше – через 5 мин и выражен сильнее (это касается и коллаптоидной реакции), что позволяет использовать сублингвальный прием препарата в дозе 10 мг для купирования приступов стенокардии. Но эффект наступает позже, чем после сублингвального приема нитроглицерина. Мазь 10% или крем с изосорбид динитратом (например, мазь изо-кет), содержащие в 1 г 100 мг изосорбида динитрата, относятся к трансдермальным системам с медленным высвобождением. Обычно накладывают 1 г мази на ночь на грудь, живот или внутреннюю поверхность предплечья. Антиангинальный эффект развивается через 1-2 ч и длится около 8 ч. Можно использовать мазь утром и вечером, а также комбинировать ее с другими лекарственными формами изосорбида динитрата.

ДИНИТРОСОРБИЛОНГ – оригинальный отечественный препарат изосорбида динитрата, фиксированный на сополимерных пластинах для буккального применения. Аппликация препарата на слизистую оболочку десны вызывает фармакодинамическую реакцию через 15 мин. Антиангинальный эффект при использовании препарата в дозе 20 мг продолжается около 6 ч, а в дозе 40 мг – до 10 ч.

Фармакокинетика. Биодоступность динитросорбилонга около 100% и в 5 раз превышает биодоступность изосорбида динитрата для приема внутрь.

По остальным фармакокинетическим характеристикам динитросорбилонг имеет существенные преимущества перед изосорбидом динитратом. Так, максимальная концентрация препарата в крови в 5 раз выше (40 нг/мл), площадь под кривой концентрация – время (AUC) 20 нг ч/мл. Среднее время удержания препарата в крови (МАТ) около 10 ч. Показания к применению те же, что и для изосорбида динитрата, однако его клиническая эффективность выше у больных III – IV функционального класса.

ИЗОСОРБИД-5-МОНОНИТРАТ. Является фармакологически активным метаболитом изосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Коммерческие препараты изосорбид-5-мононитрата (мономак, монизид) в таблетках по 10, 20, 40 и 50 мг при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет эффекта “первого прохождения” через печень. Т1/2 при приеме внутрь равен 4,1 ч, после внутривенного введения – 4,6 ч. После приема внутрь через 3,5 мин в крови можно выявить препарат; максимум концентрации наблюдается через 30 мин. Выявлена прямая зависимость концентрации в крови, площади под кривой концентрация – время и дозой принятого препарата. Минимальная терапевтическая концентрация в крови равна 100 нг/мл. Препарат метаболизируется не в печени, а в почках, где образуются изосорбид и 2 глюкуронида изосорбид-5-мононитрата. Период полуэлиминации этих соединений равен соответственно 8 и 6 ч; в фармакологическом отношении они не активны. Почечный клиренс препарата высокий и составляет 1,8 л/мин. Гепатоцеллюлярная и почечная недостаточность не меняют существенно кинетику препарата.

Пролонгированные формы изосорбид-5-мононитрата для орального приема (оликард ретард, элантан, ФРГ) используют в дозе 50 и 100 мг один раз в сутки. Имеется прямая связь между дозой препарата и его концентрацией в крови: при приеме соответственно 25, 50 и 100 мг препарата концентрация в крови составляет 235, 492 и 993 нг/мл. Длительный прием обычных и пролонгированных таблеток изосорбид-5-мононитрата показал, что биодоступность пролонгированных форм ниже (84%), чем обычных таблеток (100%). У препарата с замедленным освобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 ч, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет 17 ч.

Изосорбид-5-мононитрат после внутривенного введения в дозе 20 мг в течение 9 мин распределяется в органах и тканях. Объем распределения – 0,6-0,7 л/кг. Т1/2 колеблется от 4,1 до 4,6 ч. Отмечается строгая корреляция между кривой концентрации препарата в крови и степенью падения давления заклинивания в легочной артерии у больных острым инфарктом миокарда. Клиренс препарата после внутривенного введения составляет 115- 40 мл/мин.

По сравнению с изосорбидом динитратом изосорбид-5-мононитрат имеет преимущества: однократный прием в сутки, возможность применения у пациентов всех возрастов, включая больных с заболеваниями печени и почек. У больных с сердечной недостаточностью Т1/2 составляет 5,6 ± 2,8 ч (у изосорбида динитрата – 2,3 ± 1,3 ч), а концентрация в крови в 10 раз выше, чем при применении изосорбида динитрата.

Антиангинальный эффект наступает в то же время, что и при приеме изосорбида динитрата в обычной лекарственной форме. Объем велоэргометрической нагрузки увеличивается с повышением дозы препарата, хотя закономерность носит нелинейный характер. Прием препарата в дозе 20 мг 2-3 раза в сутки в течение 1-2 мес не приводит к развитию толерантности, в то время как при применении более высоких доз – по 50 мг 3 раза в день – довольно быстро развивается толерантность. Доза 20 мг обычных таблеток изосорбида-5-мононитрата эквивалентна 20 мг пролонгированной формы изосорбида динитрата.

Изосорбид-5-мононитрат не следует применять у больных острым инфарктом миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка, при острой левожелудочковой недостаточности, выраженной гипотензии и в первые 3 мес беременности.

Антиангинальный эффект после приема пролонгированных форм изосорбид-5-мононитрата в дозе 50 и 100 мг однократно в сутки наступает через 4 ч, но через 20-24 ч эффект уже не выражен, что объясняют быстрым развитием тахифилаксии (ранней толерантности) к препарату. Аналогичная ситуация наблюдается и при проведении проб с физической нагрузкой, несмотря на достаточно высокие концентрации препарата в крови. Имеются и другие данные, свидетельствующие о том, что однократный прием изосорбид-5-мононитрата (элантан) в дозе 50 мг в течение 1 года приводит к уменьшению числа случаев депрессии сегмента ST во время пробы с физической нагрузкой на 26,6% через 6 ч после первого приема, на 46,7% – через 3, на 52,2% – через 6 и на 66% – через 12 мес приема препарата, а также к снижению потребности в нитроглицерине (на 90%) и числа приступов стенокардии (на 94%). Ни одного случая толерантности к пролонгированным формам препарата выявлено не было. Таким образом, совершенно очевидна высокая эффективность обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата и требуется дальнейшее уточнение сравнительной эффективности пролонгированных форм препарата.

Побочное действие нитратов. Головная боль является наиболее частым побочным эффектом и наблюдается обычно в начале лечения. При продолжении лечения она обычно перестает возникать. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков уменьшают выраженность головной боли. Постуральная гипотензия проявляется головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Прием алкоголя усиливает эти явления. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста.

Применение нитратов. Для купирования и профилактики приступов стенокардии используются различные формы нитроглицерина и других нитросодержащих препаратов. Для купирования приступа стенокардии применяют обычно таблетки нитроглицерина, содержащие 0,5 мг. Эффективные терапевтические дозы – 0,3-0,5 мг. Привыкание к нитроглицерину наступает редко. Снижение эффективности нитроглицерина должно насторожить врача (при правильном хранении препарата – в темноте, укупоренном виде), так как это может свидетельствовать о переходе стенокардии в нестабильную. Неэффективность препарата требует пересмотра диагноза.

Для купирования приступов стенокардии применяют также 1 % спиртовой раствор нитроглицерина. Трем-четырем каплям 1%-ного раствора соответствует 1 таблетка, содержащая 0,5 мг нитроглицерина. Для уменьшения головной боли как побочного эффекта лечения нитроглицерином пользуются комбинацией его с ментолом.

Водный 1%-ный раствор нитроглицерина для внутривенного введения применяют у тяжелых больных при частых затяжных приступах стенокардии для их купирования и при нестабильной стенокардии. Инфузию начинают в стационаре со скоростью 5-10, реже 20 мкг/мин, затем увеличивают примерно на 10-20 мкг/мин через каждые 5- 10 мин, ориентируясь на реакцию артериального давления (оптимально – на 15-20 мм рт. ст., систолического давления – не ниже 100-95 мм рт. ст), достигая скорости 40 мкг/мин. При продолжающихся болях, если позволяет уровень АД, скорость введения препарата можно увеличить до 400 мкг/мин. Инфузия может продолжаться до 4-5 сут.

Тринитролонг используется как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии в дозе по 1, 2, 4 мг (в каждой пластине). Начало действия – как при сублингвальном приеме нитроглицерина. Продолжительность действия – от 1,5 ч, 2-3 ч, 6 ч – в зависимости от указанных доз и скорости рассасывания пластинки.

Сустак, нитронг и изосорбида динитрат – препараты пролонгированного действия – непригодны для купирования приступа стенокардии.

У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам. Под толерантностью понимают гипо- или ареактивность, связанную с предшествующим применением лекарств, а тахифилаксией – толерантность, появляющуюся сразу после приема нескольких доз препарата. Толерантность к нитратам – это состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия.

Верификация развития толерантности возможна при проведении парных велоэргометрических проб. Частота развития толерантности для разных препаратов различна. Так, при приеме нитросорбида частичная или полная толерантность развивается у 58% больных.

Механизм и причины толерантности к нитратам при регулярном приеме остаются неясными. Очевидно, что ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени, поскольку их концентрация в крови при регулярном приеме выше, чем после однократного приема. Однако нельзя исключать, что при регулярном использовании в крови накапливаются их метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом при связывании с рецепторами и, будучи фармакологически менее активными, снижают эффективность лекарственного вещества.

Наиболее популярна теория, связывающая развитие толерантности к нитратам с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в нитратных рецепторах гладкой мускулатуры сосудов. Показано, что ослабление действия нитратов сопровождается уменьшением концентрации сульфгидрильных групп в ткани, а введение веществ, восстанавливающих сульфгидрильные группы, приводит к восстановлению эффективности нитратов.

Еще одна теория объясняет развитие толерантности к нитратам снижением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ, регулирующего количество сульфгидрильных групп.

Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. Поэтому в первую очередь следует выбирать наиболее приемлемую для данного больного лекарственную форму и дозу нитратов. Показано, что при длительном применении лекарственных форм короткого действия (сублингвальных, в виде аэрозоли) ослабления их действия не наблюдается. Это связано с тем, что при применении данных форм нитроглицерин быстро исчезает из крови, нечувствительность к нему не успевает развиться. При использовании буккальных форм нитроглицерина признаков ослабления антиангинальной активности также не отмечено.

По-видимому, это обусловлено тем, что, во-первых, в промежутках между их применением создаются периоды, когда препарат полностью исчезает из крови (вследствие быстрого прекращения его поступления в организм при рассасывании таблетки), во-вторых, тем, что буккальные формы не назначают на ночь и также имеются периоды, когда препарат отсутствует в организме.

При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, препарат почти все время присутствует в крови, поэтому риск развития толерантности значительно возрастает. Предложены способы прерывистого применения таких лекарственных форм: назначение изосорбида динитрата не 4 раза, а лишь 2 раза – утром и днем. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая таким образом период, свободный от действия препарата. Однако при этом нельзя исключить возможности развития синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина.

Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. При развитии толерантности рекомендуется отмена препарата. Однако до сих пор нет единого мнения о том, какой должна быть продолжительность отмены для восстановления его эффективности. Рекомендуется временный переход на лечение молсидомином (корватон).

В последнее время на основании данных о механизме действия нитратов для предупреждения толерантности к ним предлагают назначать препараты, содержащие сульфгидрильные группы. Так, инфузия ацетилцистеина может восстановить действие нитроглицерина при развитии нечувствительности к нему. Источником сульфгидрильных групп может быть каптоприл. Однако клинических данных о его использовании для предотвращения развития толерантности к нитратам нет.

Взаимодействие нитратов с другими препаратами. Предшествующее применение аспирина в дозе 1 г/сут может привести к повышению концентрации нитроглицерина в крови, по-видимому, вследствие уменьшения кровотока в печени под влиянием аспирина и падения почечного клиренса нитроглицерина. Аспирин и изосорбид динитрат, примененные одновременно во время коронарографии и катетеризации венечных артерий, не воздействовали на просвет сосудов и коронарное сопротивление.

По данным рандомизированного исследования двойным “слепым” методом, индометацин как ингибитор синтеза некоторых простагландинов не влияет на антиангинальный и сосудистый эффект нитроглицерина.

Барбитураты ускоряют метаболизм нитратов в печени и приводят к снижению их концентрации в крови. Нитраты взаимодействуют с гипотензивными средствами, приводя к усилению гипотензивного эффекта. Известны случаи тяжелой артериальной гипотонии, брадикардии и даже асистолии желудочков при таком сочетании.