Нитраты

Из нитросодержащих препаратов наиболее распространены нитроглицерин и его различные формы, а также изосорбид динитрат.

НИТРОГЛИЦЕРИН – самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарственных средств. Антиангинальная эффективность нитроглицерина определяется его влиянием на центральную и периферическую гемодинамику и местным специфическим антиспастическим действием на коронарные артерии.

Изменения центральной гемодинамики под влиянием нитроглицерина следующие: уменьшение конечно-диастолического и конечно-систолического давления в левом желудочке сердца, его объема и напряжения стенки миокарда, что приводит к снижению работы сердца и восстановлению равновесия между потребностью в кислороде и его доставкой (непрямое действие); кроме того, происходит дилатация венозных и в меньшей степени артериальных сосудов и уменьшение венозного возврата крови. Вследствие этого стойко уменьшается нагрузка на сердце. Прямое расширяющее действие нитроглицерина на коронарные коллатерали с увеличением числа функционирующих коллатералей и устранение спазма венечных артерий способствуют улучшению перфузии миокарда. Под влиянием нитроглицерина происходит перераспределение кровотока и улучшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда. В целом благодаря этим эффектам восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и потребностью в нем и устраняется ишемия миокарда.

Различные лекарственные формы нитроглицерина могут применяться сублингвально, внутрь, внутривенно, трансдермально, путем аппликации за щеку, ректально, путем ингаляции и введения в коронарное русло.

Несмотря на применение нитроглицерина в течение почти 100 лет, фармакокинетические исследования проведены лишь в последние 15 лет. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, пик концентрации достигается через 5 мин и составляет 2-3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4 ± 0,6 нг/мл. Наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови, ЧСС, систолическим артериальным давлением, функцией левого желудочка. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящейся не только в печени, но и в эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс нитроглицерина составляет 25-30 л/мин, а Т1/2 – 4-5 мин.

Фармакокинетика препаратов нитроглицерина, принимаемых внутрь или путем ингаляций, мало отличается от таковой при сублингвальном приеме. В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, препарат, принятый внутрь (сустак, нитронг, нитромак), подвергается интенсивному “эффекту первого прохождения” через печень с быстрым метаболизмом и элиминацией. Биодоступность препаратов, применяемых внутрь, составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык. Благодаря медленному всасыванию из желудочно-кишечного тракта нитроглицерин поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой, и лишь метаболиты (примерно 40% у сустака) попадают в системный кровоток. Доза препаратов, равная 2,6 мг, вряд ли приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Можно предполагать, что прием сустака (или нитронга) в дозе 6,4 мг (6,5 мг) или 12,8 мг (13 мг) может привести к концентрациям в крови не ниже 0,5 нг/мл.

Существует два метода поддержания достаточно устойчивой и высокой концентрации нитроглицерина в крови: внутривенная инфузия и применение трансдермальных форм, в частности дисков. В амбулаторной практике поддержать постоянный уровень препарата в крови можно лишь при применении трансдермальных форм – дисков и в меньшей степени при использовании мази. Системная биоусвояемость трансдермальных форм достигает 75%.

Водный 1%-ный раствор нитроглицерина для внутривенного введения имеет фармакодинамику, несколько отличающуюся от других форм. При нормальной функции левого желудочка после внутривенного введения препарата отчетливо уменьшается преднагрузка за счет значительной дилатации вен. При умеренном ухудшении функции левого желудочка наблюдается снижение преднагрузки и постнагрузки, увеличение ударного объема сердца. У более тяжелых больных в одинаковой мере падает пост- и преднагрузка, увеличивается индекс ударной работы сердца, а давление наполнения левого желудочка понижается до нормальных величин. Давление заклинивания в легочной артерии уменьшается на 30-35%. При применении больших доз отмечается также снижение среднего АД за счет дилатации артерий и вен, степень которого зависит от скорости инфузии препарата. ЧСС возрастает у 10% больных, а брадикардия отмечается у 4%. Данные о влиянии на коронарный кровоток противоречивы, хотя потребность миокарда в кислороде снижается параллельно падению коронарного кровотока. Отмечается увеличение содержания кислорода в коронарном синусе, в то время как рОг в артериальном русле не меняется. При снижении системного АД незначительно уменьшается почечный кровоток.

Фармакокинетика нитроглицерина при внутривенном введении также отличается от других лекарственных форм. Период полуэлиминации значительно короче, а при сердечной недостаточности – от 12 с до 1,9 мин, общий клиренс препарата у здоровых колеблется от 30 до 78 л/мин, у больных острым инфарктом миокарда – от 14 до 146, а при сердечной недостаточности – 3,6-13,8 л/мин. При высокой скорости инфузии от 15 до 94 мкг/мин у больных с сердечной недостаточностью при клиническом эффекте концентрация в крови составляет 1,2-11,1 нг/мл, однако большие дозы препарата и соответственно концентрации в крови не приводят к благоприятному эффекту.

Сустак – препарат нитроглицерина пролонгированного действия. Выпускается в двух вариантах, содержащих разную дозу нитроглицерина: сустак-митте – 2,6 мг, сустак-форте – 6,4 мг в виде таблеток, содержащих микрокапсулы. Используют для профилактики приступов стенокардии. Назначают его или “по потребности”, т.е. минимум за 1 ч до предполагаемой нагрузки, или регулярно через каждые 4-5 ч. Необходимо таблетки проглатывать целиком, не ломая и не разжевывая. Эффективные дозы – 6,4-12,8 мг на прием, так как доза 2,6 мг не приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Действие начинается через 30-60 мин после приема препарата и продолжается в течение 4-5 ч. При регулярном приеме в течение 2 нед, а иногда и меньше у части больных развивается толерантность к препарату (выраженное снижение эффективности), которая исчезает через 3- 5 дней после его отмены.

Нитронг – микрокапсулированный препарат нитроглицерина пролонгированного действия; в капсуле содержится 2,6 мг – нитронг-митте и 6,5 мг – нитронг-форте. По фармакокинетике и фармакодинамике подобен сустаку. Эффективные дозы – 6,5-13 мг на прием. Длительность действия на 2-3 ч больше, чем у сустака. Возможно развитие толерантности к препарату. Нитромак является микрокапсулированным препаратом нитроглицерина. Выпускается в капсулах, содержащих 2,5 и 5,4 мг нитроглицерина. По своим фармакологическим свойствам близок к сустаку.

С 1980 г. появились буккальные (защечные) формы нитроглицерина. Эти препараты (сусадрин, сустабукал, тринитролонг, нитробукал, нитрогард, сускард) представляют нитроглицерин, нанесенный на специальный носитель (пленку), инертный к слизистой рта и хорошо удерживаемый при наклеивании.

Сусадрин изготовляется в виде таблеток, нанесенных на полимерную основу “Синхрон”, содержит 1, 2, 3 и 5 мг нитроглицерина.

Фармакокинетика. После помещения таблетки на слизистую верхней губы или щеки начинается медленная диффузия нитроглицерина в системный кровоток, минуя печень, чем обусловлена высокая биодоступность. Через 5-10 мин концентрация нитроглицерина в крови превышает 0,5 нг/мл почти у всех больных.

Гемодинамическое и антиангинальное действие препарата выявляется через 3 мин, максимум наблюдается в течение 1-1,5 ч и продолжается эффект до 3-5 ч, а у некоторых больных еще дольше.

Начинать лечение больных со стенокардией следует с разовой дозы в 1 мг и при отсутствии артериальной гипотензии постепенно увеличивать дозу. Использовать препарат для купирования приступа не следует, так как по скорости наступления эффекта он уступает нитроглицерину, принятому под язык. Препарат оказывает положительный клинический и гемодинамический эффект у больных с сердечной недостаточностью, хотя в дозах больших, чем применяемые для профилактики приступов стенокардии, – 100 мг 3 раза в день. Стабилизация состояния больных наступает не сразу, а из-за средней продолжительности эффекта, трудности дозирования, особенностей, связанных с аппликацией препарата, применение их в клинике ограничено.

Тринитролонг – отечественная лекарственная форма нитроглицерина, помещенного на поливинилпирролидоновую пленку, предназначенную для аппликации на десну. Содержит 1, 2, 3 и 4 мг нитроглицерина. Через 2 мин после аппликации 3 мг на десну концентрация в крови составляет в среднем 0,9 нг/мл, через 10 мин – 0,9 нг/мл, оставаясь на этом уровне в течение 3 ч.

Достоверный антиишемический и антиангинальный эффект тринитролонга продолжается в среднем 4,6 ч, т.е. менее длительно, чем у пластырей. Обнаружен положительный гемодинамический эффект, но место тринитролонга в лечении больных с сердечной недостаточностью требует уточнения.

Для профилактики приступов стенокардии тринитролонг чаще назначают по 2 мг 1-2 раза в сутки. Его можно использовать и для купирования приступа стенокардии, так как по скорости наступления эффекта он сравним с нитроглицерином.

Аэрозоль с нитроглицерином позволяет во время аппликации выделять 0,2 мг нитроглицерина в 50 мкл объема; 2-4 дозы соответствуют 0,4 мг нитроглицерина, принятого под язык. Быстрота наступления антиангинального и гемодинамического эффекта такая же, как и при сублингвальном приеме. Полагают, что лекарственная форма более приемлема для лечения пожилых людей со стенокардией, испытывающих затруднения при открытии пузырька с таблетками нитроглицерина.

Трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата (мази, кремы, пластыри) представляют собой систему, через которую, как предполагают, с постоянной скоростью происходит диффузия нитроглицерина или изосорбида динитрата через кожу и попадание их в кровоток.

Мазь 2% с нитроглицерином на основе вазелина-ланолина (нитро 2% мазь, нитрон, нитронг и т.д.). Судя по расчетам, нитроглицерин абсорбируется через кожу со скоростью 13 мкг/см/ч. Используют мазь в дозе 7,5-30 мг (от 2,5 до 50 мм ленты из тюбика), нанося ее на кожу грудной клетки, на площадь около 10 см2.

Фармакокинетика. Однократное применение мази обеспечивает через 1 ч концентрацию нитроглицерина в крови, равную в среднем 0,75 нг/мл и редко достигающую верхней терапевтической границы 2,5 нг/мл.

Начало действия мази через 15-60 мин, а продолжительность 3-4 ч, реже 6-8 ч. Это определяет кратность применения мази. Антиангинальный эффект длится до 3, а гемодинамический – до 4-6 ч. Мази более показаны тяжелобольным со стенокардией покоя в ночное время и пациентам с сердечной недостаточностью.

Пластыри с нитроглицерином представляют собой сложные по технологии и конструкции лекарственные формы в виде пластырей или дисков, обеспечивающих поступление нитроглицерина через кожу в течение суток. Наиболее распространены трансдермальные системы нитро-дюр, нитродиск и трансдерм-нитро. В связи с хорошей растворимостью нитроглицерина в коже, попаданием его в системную циркуляцию, минуя печеночный кровоток, его кинетика похожа на поведение препарата при внутривенном введении.

Фармакокинетика. В экспериментальных условиях показано, что у нитродиска скорость проникновения через кожу составляет 18,15 мкг/см/ч, у трансдерм-нитро – 14,55 мкг/см/ч и у препарата нитро-дюр – 13,62 мкг/см/ч. При аппликации трансдермальных терапевтических систем через 30 мин можно выявить нитроглицерин в крови и обычно через 2 ч устанавливается постоянная концентрация, которая держится до 24 ч. В большинстве случаев при применении дозы в 10 и 20 мг не достигается нижняя граница терапевтической концентрации (0,5 нг/мл): для нитро-дюра она составляет 0,2 нг/мл, для нитродиска – 0,28 и трансдерм-нитро – 0,2 нг/мл.

Антиангинальное действие пластырей и дисков начинается через 30-60 мин, максимум действия наблюдается через 2-3 ч, его продолжительность не менее 24 ч. Следует подчеркнуть, что использование пластырей и дисков в дозах, меньших, чем необходимые для обеспечения антиангинального эффекта, оказывает продолжительный гемодинамический эффект. Пластыри и диски используют в виде аппликации одной, реже двух форм на ночь или с утра 1 раз в сутки для лечения больных с тяжелой стенокардией напряжения и покоя, в том числе с ночными приступами или с сердечной недостаточностью.

Изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет, изо-мак ретард) – препарат пролонгированного действия. Действие изосорбида динитрата связано с расслаблением гладкомышечных клеток в венах, артериях и артериолах, причем посткапиллярные сосуды и главные артерии расслабляются в большей степени, чем мелкие артериолы.

Дилатация сосудов посткапиллярного русла ведет к венозному депонированию крови, уменьшению венозного возврата крови к сердцу. В результате давление наполнения и напряжение стенки левого желудочка снижаются (уменьшение преднагрузки) и понижается потребность миокарда в энергии и кислороде. Уменьшение давления наполнения и напряжения стенки способствует увеличению капиллярного кровотока, открытию просвета ранее не функционировавших интрамуральных коронарных сосудов, а также улучшению снабжения кислородом ишемизированной субэндокардиальной области.

Дилатация прекапиллярных сосудов ведет к понижению систолического давления в аорте и периферического сосудистого сопротивления (уменьшение постнагрузки). Вследствие этого уменьшаются сердечный выброс левого желудочка и потребность миокарда в кислороде. Прямая дилатация коронарных сосудов и эксцентрических коронарных стенозов, а также небольшое уменьшение сопротивления коронарных сосудов улучшают перфузию миокарда и снабжение его кислородом. “Симптом обкрадывания”, зависящий только от небольшого уменьшения сопротивления коронарных сосудов, не появляется.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается после приема под язык. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 мин после ингаляции и через 2-5 мин после приема под язык. Он достаточно быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Имеются различия в концентрации препарата в крови при однократном и хроническом приеме препарата: разовый прием препарата в дозе 15, 30, 60 и 120 мг внутрь обеспечивает концентрацию в крови, соответственно равную 6,7; 11,1; 16,5 и 23,5 нг/мл, а при длительном приеме тех же доз – 9,0; 20,4; 67,9 и 85,0 нг/мл соответственно. Выявляется и большая площадь под кривой концентрация – время (AUC) при хроническом приеме препарата. Объем распределения при внутривенном применении равен 80-470 л с быстрым распределением в органах и тканях (сердце, сосудистая стенка, легкие, почки и печень, частично жировая ткань). После внутреннего введения объем распределения равен 600 л. Около 30% изосорбида динитрата связано в крови с белком. При приеме внутрь изосорбида динитрат подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень и метаболизируется с помощью глютатион-5-редуктазы; лишь небольшая его часть попадает в системную циркуляцию. Системная биодоступность препарата колеблется в широких пределах: при приеме внутрь – от 1 до 75% (в среднем 43%), после сублингвального применения – от 19 до 93% и при использовании в виде пластырей, мазей и ингаляций – до 93%.

Метаболиты изосорбида динитрата элиминируются из организма гораздо медленнее, чем исходное вещество: Т1/2 для изосорбида-5-мононитрата – 5 ч, а для изосорбида-2-мононитрата – 2,5 ч. Нитросорбид и его метаболиты экскретируются почками.

Выделенный активный метаболит изосорбида динитрата (изосорбид-5-мононитрат) нашел применение для лечения больных стенокардией.