Лекарственные препараты. Рифампицины

РИФАМПИЦИН (рифадин, римактан) является полусинтетическим производным рифамицина. Клинически наиболее важна его активность против Mycobacterium tuberculosis, резистентных к стандартным химиотерапевтическим средствам, и против большинства атипичных бацилл – возбудителей туберкулеза.

Считают, что рифампицин действует, ингибируя зависимую от ДНК полимеразу РНК, при этом прекращается передача бактериальных генов. Рифампицин является бактерицидным средством и действует как на внутри-, так и на внеклеточные микобактерии. Полимеразы клеток млекопитающих менее чувствительны к его действию по сравнению с соответствующими ферментами бактерий.

Почти 85% препарата связывается с сывороточными белками. Антибиотик хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В костной ткани его обнаруживают в концентрации, составляющей 20-30% достигаемой в крови.

Рифампицин проникает через ГЭБ. При невоспаленных менингеальных оболочках через 4-6 ч после приема концентрация антибиотика в цереброспинальной жидкости составляет 5-10% его содержания в крови, через 12 ч – 15-17%. При менингитах проницаемость ГЭБ повышается, концентрация рифампицина в цереброспинальной жидкости в среднем составляет 20% его уровня в сыворотке крови при колебаниях от 15 до 80%. Препарат проникает через плацентарный барьер, его концентрация в амниотической жидкости и тканях плода достигает терапевтически значимых уровней.

В плевральном экссудате концентрация рифампицина через 10-15 ч после введения составляет 40% уровня в сыворотке крови. При назначении антибиотика в дозе 450-600 мг его концентрация в содержимом каверны достигает 3 (1,5-4) мкг/мл; в мокроте антибиотик обнаруживается в концентрации 1-3 мкг/мл при условии многократного введения в дозе 600-900 мг. После однократного приема 450 мг препарата концентрация в мокроте колеблется в пределах 0,08-0,2 мкг/мл (через 3-6 ч после введения).

Рифампицин хорошо проникает через клеточные мембраны, с чем связано его подавляющее влияние на размножение внутриклеточно расположенных микроорганизмов.

Кумуляции рифампицина в организме при повторном введении в дозе 150-600 мг не наблюдается.

Многие побочные эффекты рифампицина обусловлены его влиянием на другие противотуберкулезные средства, что может быть связано с его способностью индуцировать ферменты печени. При лечении рифампицином наблюдается пролиферация клеток печени, ответственных за синтез микросомальных ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества. Следствием повышения скорости метаболических превращений лекарств в печени является снижение уровня их в сыворотке и уменьшение значения Т1/2. Имеются данные о повышении метаболизма эстрогенных гормонов у больных, леченных рифампицином, возрастании метаболизма кортикостероидов. Рифампицин снижает действие антикоагулянтов кумаринового типа, поэтому необходим контроль за дозированием таких препаратов, особенно после прекращения приема рифампицина. Рифампицин взаимодействует с контрастными препаратами, применяемыми при холецистографии. Дисульфирам и пробенецид угнетают окисление и выведение почками рифампицина. Под влиянием рифампицина может снижаться содержание дигитоксина и толбутамида в сыворотке крови.

У больных, принимающих рифампицин, моча, слезная жидкость, мокрота приобретают оранжево-красный цвет.

Следует соблюдать осторожность при оценке не только бромсульфалеиновой пробы, но и других диагностических тестов на выведение и всасывание препарата в период приема. Под влиянием рифампицина могут искажаться результаты рентгенографических исследований с применением контрастных веществ, которые выводятся с желчью.

У 85% больных, леченных рифампицином, отмечена иммуноглобулиновая протеинурия.

Препарат обладает широким спектром побочных эффектов, однако тяжелые побочные реакции возникают чрезвычайно редко. На фоне терапии препаратом развиваются желудочно-кишечные расстройства: боль в животе в области желудка, тошнота, рвота, потеря аппетита и метеоризм, которые возникают, как правило, в начале лечения и впоследствии быстро проходят, если препарат не принимают натощак и если лечение прерывают на короткое время.

Рифампицин может вызывать нарушения функции печени (2-10%) – повышение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови. Чаще наблюдаются транзиторные изменения функциональных проб печени, особенно при применении рифампицина в комбинации с изониазидом. Факторами, предрасполагающими к проявлению гепатотоксичности, являются алкоголизм, а также перенесенный гепатит и другие заболевания печени. В группе больных с повышенным риском гепатотоксичности лечение рифампицином рекомендуется начинать в низких дозах (450 мг в день). Лечение рифампицином проводят при постоянном (ежемесячном) контроле функции печени, а у больных, перенесших гепатит, эти исследования должны проводиться каждые 2 нед. Умеренные нарушения функции печени обычно имеют преходящий характер и могут исчезать без отмены препарата при назначении метионина, пиридоксина, витамина B12 и др. При нарастающих нарушениях функции печени лечение рифампицином прекращают. Описано несколько случаев тяжелых поражений печени при лечении рифампицином с летальным исходом. При использовании рифампицина в режиме прерывистого назначения чаще возникают побочные реакции, в том числе острая печеночная и почечная недостаточность. При использовании рифампицина в высоких дозах прерывисто могут образоваться антитела к этому препарату. Поражения печени могут быть как токсического, так и аллергического характера.

Рифампицин вызывает аллергические реакции, которые клинически проявляются в виде экзантем, лихорадки, гриппозоподобного синдрома, шока, тромбоцитопении, геморрагии, лейкопении и гемолиза. В редких случаях развивается острая почечная недостаточность, иногда в связи с шоком или острым гемолизом. При аллергии к рифампицину в редких случаях проявляется затрудненное дыхание, напоминающее бронхиальную астму.

Побочные реакции в крови развиваются редко. Возможны тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения и эозинофилия, гемолитические реакции. В основе развития гемолитических осложнений лежат иммунологические механизмы, о чем свидетельствуют увеличение частоты их возникновения у больных, леченных интермиттирующими курсами, а также выявление антител с использованием гемолитических систем in vitro.

Тяжелые аллергические реакции наблюдают при нерегулярном приеме препарата или при возобновлении лечения рифампицином после перерыва. У больных, принимающих антибиотик 1 раз в неделю, такие реакции развиваются чаще по сравнению с теми, кто принимает его 2 раза в неделю, а также при лечении большими дозами (более 1,2 г/сут).

При возобновлении лечения рифампицином после перерыва препарат следует назначать с осторожностью, в малых дозах (0,15 г/сут). При хорошей переносимости доза антибиотика может быть увеличена до обычной терапевтической.

Эндокринные нарушения, вызываемые рифампицином, проявляются изменением характера менструальных кровотечений и влиянием на эффективность гормональных контрацептивов вследствие индукции ферментов печени, что, в свою очередь, приводит к усилению метаболизма эстрогенов.

Основным показанием к применению рифампицина является туберкулез легких и других органов, особенно в случае заболеваний, вызванных полирезистентными штаммами микобактерий. Во избежание быстрого формирования устойчивости его назначают одновременно с другими противотуберкулезными препаратами (чаще изониазидом или этамбутолом). При лечении туберкулеза средняя суточная доза составляет 450 мг в один прием ежедневно. У больных, масса тела которых превышает 70 кг, особенно в период обострения, средняя суточная доза должна быть увеличена до 600 мг. Рифампицин в дозе 450-600 мг/сут в комбинации с 300 мг ГИНК при однократном применении внутрь ежедневно по эффективности не уступает комбинации стрептомицина с ГИНК. При лечении туберкулеза у детей старше 3 лет средняя суточная доза составляет 10 мг/кг (но не более 450 мг/сут) один раз в сутки. При плохой переносимости рифампицина суточную дозу можно разделить на два приема. Длительность применения при туберкулезе зависит от формы заболевания (до года или более).