Лекарственные препараты. Тетрациклины

В данной группе препаратов объединены антибиотики, у которых основой молекулы является полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием “тетрациклины”. Антибиотики этой группы обладают общим механизмом действия, антимикробным широким спектром активности, полной перекрестной устойчивостью (за исключением миноциклина), поэтому их используют практически по единым показаниям. Тетрациклины активны по отношению ко всей грамположительной флоре, грамотрицательным коккам, кишечной палочке, энтеробактеру, клебсиеллам.

К тетрациклинам высокочувствительны возбудители трахомы, пситтакоза, венерической гранулемы: спирохеты, лептоспиры, актиномицеты. Устойчивы к тетрациклинам продуцирующие бета-лактамазу штаммы возбудителей гонореи, B.botulinus, индолположительныи протеи, синегноиная палочка, S.marcescens, большинство грибов, вирусов и бактероидов. Для данной группы препаратов характерно действие на внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Среди тетрациклинов фармакокинетическим преимуществом обладает доксициклин. Другие тетрациклины (окситетрациклин, тетрациклин) уступают по антимикробным и фармакокинетическим свойствам доксициклину, и их использование в клинике должно быть ограничено.

ГИДРОХЛОРИД ДОКСИЦИКЛИНА (доксициклин, вибрамицин) – полусинтетическое производное окситетрациклина. По фармакодинамике он аналогичен тетрациклину. Фармакокинетика имеет некоторые особенности: доксициклин в меньшей степени связывается ионами двухвалентных металлов, в частности кальцием, превосходит тетрациклины по растворимости в липидах. Доксициклин является препаратом пролонгированного действия. Внутрь его принимают однократно в дозе 100 мг. Всасывается он полно и быстро в связи с хорошей проницаемостью через тканевые барьеры. Максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 2,5 ч, терапевтическая концентрация сохраняется 24 ч (T1/2 равен 16-24 ч). Комплексы с ионами металлов, присутствующих в пище, менее стабильны и разрушаются в кислой среде желудка, в связи с чем зависимость от приема пищи у этого антибиотика менее выражена, чем у тетрациклина. Однако концентрация доксициклина в крови после введения с пищей на 20% меньше, чем при приеме натощак. После введения других тетрациклинов эта разница составляет 50%. При повторных введениях доксициклин может кумулироваться.

Доксициклин хорошо распределяется и проникает в ткани: в плевральной жидкости накапливается до 25-75%, а в асцитической – до 50-100% уровня в крови. В ткани легкого и в придаточных полостях носа накапливается достаточное количество препарата. В цереброспинальную жидкость доксициклин проникает незначительно, в желчи его в 10-15 раз больше, чем в крови, с калом выделяется 5% в биологически активной форме, с мочой – 20-30% принятой дозы. На метаболиты и продукты распада антибиотика приходится 35-60%. После однократного приема доксициклина в дозе 200 мг он обнаруживается в моче в течение 4 сут. У больных с нарушением выделительной функции почек продолжительность циркуляции антибиотика в крови удлиняется незначительно, поэтому следует учитывать возможность использования доксициклина у больных с поражением почек в отличие от других тетрациклинов, применение которых при поражении почек должно быть очень осторожным.

Дозы и схемы лечения доксициклином отличаются от принятых для других тетрациклинов. Суточная доза составляет 200 мг (по 100 мг 2 раза через 12 ч). В последующие дни принимают по 100 мг 1 раз в сутки. Лечение продолжают до исчезновения симптомов заболевания, но при стрептококковых инфекциях продолжительность курса терапии должна быть не более 5-10 дней, так как в последующем может развиться резистентность.

Доксициклин иногда может вызывать раздражение желудочно-кишечного тракта. В таких случаях рекомендуют принимать его с пищей или с молоком. Всасывание препарата в этих условиях изменяется в значительно меньшей степени, чем всасывание классических тетрациклинов в аналогичной ситуации.

Побочные реакции и осложнения при приеме доксициклина встречаются значительно реже и проявляются слабее, чем при приеме других тетрациклинов. Противопоказания к терапии доксициклином те же, что и для тетрациклинов.

МИНОЦИКЛИН является полусинтетическим производным тетрациклина. Антимикробный спектр действия этого антибиотика аналогичен спектру действия других тетрациклинов. По степени активности действия на возбудители он превосходит все тетрациклины. У препарата отсутствует перекрестная устойчивость с тетрациклинами.

Миноциклин после приема внутрь всасывается быстро (более 90% введенной дозы). Уровень его в крови выше, чем при введении других тетрациклинов. Пик концентрации отмечается через 2-3 ч после приема, терапевтическая концентрация поддерживается в крови 12-24 ч.

Схема лечения: начальная доза составляет 200 мг, последующие – 100 мг каждые 12 ч. При тяжелом течении заболевания в первые и вторые сутки назначают по 200 мг препарата через 12, а затем по 200 мг каждые 24 ч. Миноциклин кумулируется при повторном введении. Препарат хорошо проникает в органы и ткани, а в цереброспинальную жидкость – лучше, чем другие тетрациклины. Поскольку миноциклин хорошо проникает в кожу и мягкие ткани, его использование предпочтительно для лечения кожных заболеваний. Миноциклин частично метаболизируется в организме. Выводится с мочой 8-12% (меньше, чем тетрациклина), с калом – 18% принятой дозы. В первые дни после применения лекарства у больного могут возникнуть вестибулярные расстройства (частота их 80-90%). Другие побочные эффекты аналогичны тем, что встречаются при лечении другими тетрациклинами.

Место тетрациклинов в лечении респираторной инфекции в последние годы существенно пересматривается, что связано с нарастающим числом штаммов пневмококка и гемофильной палочки, резистентной к тетрациклинам (особенно в Европе). Однако в отдельных случаях при пневмонии, вызванной P.pseudomallei, они являются препаратами первого ряда.

Основные показания к применению тетрациклинов при респираторной инфекции все более ограничиваются использованием при хламидиозе или риккетсиозе. C.psittaci, передаваемая путем ингаляции экскрементов птиц и от млекопитающих, может быть нередко причиной тяжелой пневмонии, начинающейся внезапно с лихорадки, миалгии, головной боли, сочетающейся с гепато- и спленомегалией или эндокардитом. Хламидийная пневмония – еще одно показание к применению тетрациклинов. Если раньше хламидийная пневмония носила характер эндемии и эпидемии, то в настоящее время она встречается эпизодически вне всяких эпидемий у больных БА, ИБС, эндокардитом и миокардитом, саркоидозом и другими соматическими заболеваниями.

Применение тетрациклинов в течение 10-14 дней вместе с макролидами, в том числе новыми, является первым шагом в лечении хламидийной пневмонии. Обсуждается роль фторхинолона в лечении хламидиоза.

Риккетсиоз (лихорадка Q), вызываемый Coxiella burneti и передаваемый от крупного рогатого скота и коз клещами, почти в 90% случаев сопровождается пневмонией. Тетрациклин по 2000 мг/сут и доксициклин по 200 мг/сут являются препаратами 1-го ряда, затем следуют хлорамфеникол или макролиды. Роль фторхинолонов в лечении такой пневмонии уточняется.

Микоплазменная пневмония также поддается лечению тетрациклинами, хотя у детей используют макролидные антибиотики, так как тетрациклины откладываются в растущей ткани кости и в эмали зубов. У взрослых тетрациклины при пневмонии, вызванной М. pneumoniae, обладают достаточной эффективностью, как и новые макролиды и фторхинолоны. Ранее тетрациклины широко использовались для лечения анаэробной инфекции или микоинфекции, вызывающей некротизирующую пневмонию, абсцесс легких и эмпиему. Однако появление большого числа штаммов Bacteroides spp., резистентных к тетрациклинам, заставляет клиницистов использовать более современные и эффективные антианаэробные агенты: метронидазол, клиндамицин, цефокситин, цефотетан, хлорамфеникол (или тиамфеникол). При микоинфекции следует использовать внутривенное введение имипенема, пиперациллина с тазобактамом, тикарциллина с клавулановой кислотой, хлорамфеникола и пенициллина (в метадозах) в комбинации с метронидазолом.