Лекарственные препараты. Оральные цефалоспорины

В 70-х годах были синтезированы первые цефалоспорины для перорального приема. Благодаря своей эффективности и удобной форме применения они получили широкое распространение в клинической, особенно амбулаторной, практике.

Препараты разных поколений отличаются друг от друга спектром антибактериального действия и устойчивостью к бета-лактамазам.

Препараты 1-го поколения:

• высокоактивны по отношению к стафилококкам, стрептококкам, кишечной палочке и клебсиеллам;
• слабо действуют на гемофильную палочку и Moraxella.
• Препараты 2-го поколения:
• отличаются высокой активностью по отношению к гемофильной палочке (в том числе ампициллинрезистентных штаммов) и Moraxella;
• активны по отношению к стафилококкам и стрептококкам;
• более устойчивы к действию бета-лактамаз, в том числе вырабатываемым гемофильной палочкой и Moraxella.
• Препараты 3-го поколения:
• характеризуются широким спектром действия на грамотрицательные бактерии;
• активны по отношению к стрептококкам;
• менее активны по отношению к стафилококкам;
• высокоустойчивы к действию бета-лактамаз.

Цефалоспорины 1-го поколения прекрасно всасываются; степень их связывания с белком низкая, благодаря чему концентрации препаратов в плазме крови достигают высоких цифр. Цефалексин хуже других оральных цефалоспоринов проникает в бронхи и мокроту.

Цефуроксим аксетил представляет собой пролекарственную форму, которая после всасывания превращается в активный цефуроксим. Цефуроксим аксетил плохо всасывается, но после еды всасывание улучшается. При приеме препарата натощак может значительно повыситься его содержание в слизистой оболочке бронхов. Цефаклор хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; абсорбция его не зависит от приема пищи. Однако концентрация цефуроксима в плазме крови дольше удерживается на бактерицидном уровне (до 6 ч). Все препараты 1-го и 2-го поколений не биотрансформируются и выводятся почками в неизменном виде, поэтому в паренхиме почек и моче создается их высокая концентрация.

Всасывание цефалоспоринов 3-го поколения составляет около 50%. От препаратов предыдущих поколений их отличают более длительный период полувыведения и наличие двойного пути выведения – с мочой и желчью. Представляет интерес цефлодоксим проксетил, который, подобно цефуроксиму аксетилу, является пролекарством и в организме превращается в активную форму. Цефлодоксим активно проникает в бронхи (где уровень его составляет 50% сывороточной концентрации), а особенно в легочную ткань и плевральную жидкость (70-100%).

ЦЕФАЛЕКСИН (цефлекс) и ЦЕФАЛЕКСИНА ГИДРОХЛОРИД (кефтаб) относятся к оральным полусинтетическим цефалоспоринам 1-го поколения, общим для остальных цефалоспоринов. Выпускается в капсулах и детских лекарственных формах (суспензии).

Цефалексин быстро всасывается при приеме внутрь, оральная абсорбция составляет 90%. После приема внутрь 250 мг концентрация препарата через 1 и 3 ч равна 9 и 11,6 мкг/л, а при применении 500 мг – в 2 раза выше, причем через 6 ч выявляется минимальная концентрация. Объем распределения 12 л, тотальный и почечный клиренс – 380 и 210 мл/мин соответственно. Цефалексин выводится из организма в результате гломерулярной и тубулярной секреции. T1/2 равен 1,1 ч, а у больных со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью удлиняется соответственно до 3-6 и 19-22 ч. Около 70% выделяется с почками за 12 ч, причем после приема 250 и 500 мг препарата концентрация в моче в первые 6 ч составляет в среднем 200 мкг/мл (от 53 до 663 мкг/мл) и 500 мкг/мл (от 137 до 1306 мкг/мл).

Цефалексин в отличие от цефалексина гидрохлорида создает большие концентрации в моче. В мокроте обнаруживается всего 2% препарата, так как цефалексин хуже других оральных цефалоспоринов проникает через гематобронхеоальвеолярный барьер.

In vitro цефалексин наиболее активен против бета-гемолитического стрептококка, стафилококков, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, кишечную палочку, клебсиеллы. Менее активен против гемофильной палочки и Moraxella (В.)саtarrhalis. К цефалексину нечувствительны метициллинрезистентные штаммы бактерий (Enterococcus, P.vulgaris, H.influenzae, продуцирующие бета-лактамазу; Enterobacter, Acinetobacter, Serratia).

Применяют при острой респираторной инфекции (тонзиллит, трахеобронхит, бронхит), вызванной чувствительным к препарату пневмококком и бета-гемолитическим стрептококком, при инфекции мочевыводящего тракта, кожи и ее придатков. У взрослых применяют 250 мг каждые 6 ч, а при тяжелой инфекции – до 500-1000 мг через 12 ч в течение 7-14 дней. Детям назначают цефалексин в дозе 25-50 мг/кг, а при тяжелом течении – 100 мг/кг дважды в день: при остром среднем отите – до 75-100 мг/кг в сутки 4 раза в день.

Стрептококковую инфекцию нецелесообразно лечить более 10 сут.

Возможны побочные эффекты, обычные для оральных цефалоспоринов.

ЦЕФАКЛОР (цеклор) является полусинтетическим цефалоспорином 2-го поколения для внутреннего применения.

Хорошо адсорбируется после приема внутрь, прием пищи уменьшает всасывание препарата. После приема 250, 500 и 1000 мг концентрация препарата через 30-60 мин достигает 7, 13, 23 мкг/мл. В жидкости среднего уха концентрация через 30 мин достигает 3,8 мкг/мл, а при приеме 250, 500 и 1000 мг в бронхиальной мукозе содержится 3,8; 4,4; 7,7 мкг/мл, в мокроте – не выше 0,5 мкг/мл. В первые 2 ч большая часть неизменного препарата экскретируется с мочой, а всего за 8 ч выводится 60-80% введенного препарата. При постоянном приеме цефаклора каждые 8 ч в тех же дозах его концентрация в моче составляет соответственно 600, 900, 1900 мкг/мл, что определяет его высокую эффективность к инфекции мочевыводящих путей. T1/2 равна 2,3-2,8 ч, гемодиализ уменьшает его на 25-30%. Объем распределения составляет 26 л, тотальный клиренс 370-455 мл/мин, а реальный – 230 мл/мин.

Цефаклор in vitro активен против стафилококков, включая коагулазопозитивные, негативные и пенициллиназопродуцирующие штаммы. Имеется перекрестная резистентность между цефаклором и метициллином к устойчивым штаммам. Он действует на бета-гемолитические стрептококки и пневмококки, Moraxella (В.)catarrhalis, H.influenzae, включая бета-лактамазпродуцирующие штаммы (хотя гораздо хуже) и пенициллинрезистентные штаммы, Е.coli, Proteus, Citrobacter (Klebsiella).

Отличительной особенностью цефаклора от оральных цефалоспоринов 1-го поколения (цефалексин) является высокая активность против H.influenzae, резистентной к ампициллину.

ЦЕФПОДОКСИМ ПРОКСЕТИЛ является хорошо абсорбируемым при применении внутрь эфиром 3-й генерации цефалоспоринов – цефподоксима.

Цефподоксим проксетил относится к предлекарствам, которые в организме (в тонкой кишке) деэстерифицируются, превращаясь в активный метаболит цефподоксим. После однократного и многократного приема от 100 до 400 мг препарата через 1,9-3,1 ч достигается терапевтическая концентрация 1-4,5 мг/л. T1/2 колеблется от 1,9 до 2,8 ч. Абсолютная биодоступность достигает 50% и может снижаться при приеме пищи, антацидов и блокаторов H2-гистаминовых рецепторов (циметидин). В плазме крови 18-23% препарата связывается с белком; цефподоксим практически не метаболизируется и экскретируется с фекалиями. Препарат хорошо распределяется в органах и тканях. Примерно 90% цефподоксима после приема экскретируется за 12 ч с мочой. У больных со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью Т1/2 удлиняется соответственно до 5,9 и 9,8 ч, а в терминальной стадии его концентрация в крови и Т1/2 увеличиваются в 7 раз. У лиц пожилого возраста, в том числе с бронхолегочной инфекцией, отмечается небольшое удлинение Т1/2 и концентрации в крови, не требующее, однако, коррекции дозы.

Цефподоксим обладает антибактериальной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, высокой стабильностью к действию бета-лактамаз. К нему высокочувствительны следующие возбудители респираторной инфекции: М.(В.)catarrhalis и Н. H.influenzae, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы, S.pneumoniae, чувствительный и резистентный к пенициллину пиогенный стрептококк. Золотистый стафилококк менее чувствителен к цефподоксиму, а метициллинрезистентные штаммы устойчивы. По сравнению с другими оральными цефалоспоринами антибактериальная активность его выше, чем у амоксициллина. Особое отличие имеет высокая активность против различных штаммов H.influenzae. Амоксициллинрезистентные штаммы более чувствительны к цефподоксиму и цефиксиму, чем к цефуроксиму, цефамандолу, эритромицину. Против клебсиеллы также выявлена хорошая активность. Возбудители внутригоспитальных пневмоний, как правило, либо устойчивы (P.aeruginosae, Acinetobacter, Enterococcus), либо умеренно чувствительны (Enterobacter, Serratia, Citrobacter).

Применяют при тонзиллитах по 100 мг дважды в день, а при синуситах, бронхитах, пневмонии – по 200 мг 2 раза в сутки. При ХПН и величине клубочковой фильтрации от 10 до 40 мл/мин при тех же дозах препарат принимают 1 раз в сутки, при клиренсе креатинина менее 10 мг/мл – 1 раз в 48 ч.

Другие препараты 3-го поколения – цефиксим, цефатамет – по своим антимикробным свойствам близки к цефуроксиму.