Ингибиторы Ангиотензинпревращающего фермента

Фармакодинамика. Гипотензивный эффект препаратов этой группы обусловлен подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАС). Степень гипотензивного эффекта не зависит от уровня ренина.

Ренин как фермент, синтезирующийся почками, высвобождается в кровоток, где действует на плазменный глобулин и продуцирует ангиотензин-1 (А-1) – относительно неактивный декапептид. А-1 активируется АПФ в ангиотензин-2 (А-2), который вызывает вазоконстрикцию, стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников, что ведет к задержке натрия и воды, а также увеличивает активность фактора пролиферации, способствуя развитию гипертрофии миокарда и сосудов.

Кроме этого, АПФ, подобно брадикининазе, инактивирует вазодепрессорный пептид брадикинин или простагландин Е2.

Ингибирование АПФ приводит к уменьшению образования А-2 и увеличению активности ренина плазмы, снижению секреции альдостерона с увеличением экскреции натрия и воды и задержке калия.

В результате развивается снижение периферической артериальной резистентности у больных артериальной гипертензией при увеличенном или нормальном сердечном выбросе. Степень снижения артериального давления одинакова в положении лежа и не изменяется при положении больного стоя. Но у больных с объемзависимой гипертензией может проявиться ортостатический эффект. Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования А-2, но и предупреждением деградации брадикинина, который вызывает основную релаксацию сосудистых гладких мышц и способствует продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению из эндотелия релаксирующего фактора(ов). Но последующее значительное высвобождение этих факторов в почках приводит к снижению перфузионного давления и увеличению высвобождения ренина и развитию так называемого эффекта ускользания. Продолжительность этого эффекта составляет 7-10 дней и обычно не требует изменения дозы.

Более того, иАПФ могут центрально (за счет преганглионарного эффекта) и нецентрально (за счет снижения продукции А-2) снижать высвобождение норадреналина и одновременно снижать возможность ответа сосудистой стенки на вазоконстрикторную активацию, что используется у больных ишемической болезнью сердца при наличии угрозы реперфузионных аритмий.

У больных с застойной сердечной недостаточностью существенное снижение периферической системной резистентности и артериального давления (постнагрузки), легочного капиллярного давления (преднагрузки) легочной сосудистой резистентности ведет к снижению степени застоя и увеличению толерантности к физической нагрузке.

При наличии диабетических ангиопатии и нефропатии рекомендуют раннее назначение иАПФ независимо от уровня артериального давления для замедления прогрессирования этих осложнений сахарного диабета.

Показания. Артериальная гипертензия – иАПФ используют как при эссенциальной гипертензии, так и при злокачественной, рефрактерной и прогрессирующей, а также для лечения реноваскулярной (за исключением билатеральных стенозов или стеноза в единственной почке) гипертензии.

Застойная сердечная недостаточность – как в качестве монотерапии, так и в комбинации с диуретиками, сердечными гликозидами.

Дисфункция левого желудочка (асимптоматическая) – иАПФ показаны для лечения дисфункции левого желудочка при фракции выброса ниже 35% у клинически стабильных больных. Дисфункция левого желудочка в результате инфаркта миокарда – улучшает прогноз и замедляет прогрессирование сердечной недостаточности.

Гипертрофия левого желудочка в результате артериальной гипертензии – для предупреждения дальнейшего прогрессирования гипертрофического сердца.

При ишемической болезни сердца – для снижения инфарктной зоны, увеличения коронарной вазодилатации, снижения дисфункции миокарда при реперфузии.

Диабетическая нефропатия – замедление прогрессирования диабетической нефропатии.

КАПТОПРИЛ (капотен) – первый препарат в этом классе, который специфически блокирует АПФ, превращающий А-1 в А-2. Он растворим в воде (160 мг/мл), метаноле, этаноле. Таблетки по 12,5; 25; 50 и 100 мг. В структуре содержит сульфгидрильную группу.

После орального приема терапевтических доз каптоприл быстро всасывается и достигает пика концентрации в течение одного часа. Пища снижает абсорбцию на 30-40%, поэтому его надо давать за час до еды. Через 24 ч более 95% абсорбированного каптоприла попадает в мочу (40-50% – в неизменном виде). Около 25-30% препарата, циркулирующего в системном кровотоке, связывается с белками плазмы. Продолжительность кажущегося периода полувыведения менее 3 ч. Начало действия разовой дозы наступает через 15-60 мин. Максимальный эффект разовой дозы 60-90 мин. Длительность эффекта зависит от разовой дозы и составляет 6-12 ч. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приема. Элиминируется каптоприл почками более чем на 90%, причем 50% в неизменном виде, а остальная часть в виде метаболитов. При наличии ХПН снижение дозы требуется при клиренсе креатинина от 10-12 мл/мин. Рекомендуемая доза – 25 мг 2-3 раза в день. Если достаточный эффект не получен, то разовую дозу увеличивают вдвое. Максимальная суточная доза 450 мг. У больных с застойной недостаточностью кровообращения из-за риска гипотензии начальная доза составляет 6,25 или 12,5 мг 3 раза в день.

ЛИЗИНОПРИЛ – синтетический длительно действующий ингибитор АПФ, растворим в воде, частично в метаноле, практически нерастворим в этаноле. Таблетки по 5, 10, 20 и 40 мг.

Абсорбция составляет приблизительно 25%, но варьирует от 6 до 60%. Пища не влияет на абсорбцию. Лизиноприл не связывается с белками плазмы. Пик концентрации наступает через 7 ч после начала абсорбции, продолжительность периода полувыведения составляет 12 ч. Не метаболизируется и выводится почками в неизменном виде. При наличии ХПН коррекция дозы необходима от 30 мл/мин вдвое. У пожилых уровень в плазме вдвое выше, чем у молодых. Начало действия разовой дозы – через час. Максимальный эффект развивается через 6 ч, продолжительность после разовой дозы составляет 24 ч. Рекомендуемая начальная доза 10 мг/день, обычная доза 20-40 мг/день. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

ЭНАЛАПРИЛ (ренитек) – активное вещество эналаприла малеат, частично растворим в воде, свободно растворим в этаноле. Таблетки по 2,5, 5, 10 и 20 мг.

Абсорбция составляет приблизительно 60%, пища не влияет на абсорбцию. Является предшествующей лекарственной формой, метаболизируется в печени путем гидролиза в активный метаболит – эналаприлат. Пик его концентрации наступает через 3-4 ч. Период полувыведения метаболита составляет 11 ч. Начало действия через час, максимум от 4 до 6 ч, продолжительность до 24 ч. Элиминация эналаприлата на 100% почками, при ХПН изменение дозы от 30 мл/мин вдвое. Рекомендуемая начальная доза при отсутствии почечной недостаточности у больных артериальной гипертензией составляет 5 мг/день, обычная нагрузочная доза составляет 10-40 мг. Больным с сердечной недостаточностью следует начинать с 2,5 мг. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

БЕНАЗЕПРИЛ – активное вещество беназеприла гидрохлорид, растворим в воде, этаноле и метаноле. Таблетки по 5, 10, 20 и 40 мг.

Абсорбируется на 37%, пища снижает абсорбцию. Является предшествующей лекарственной формой, метаболизируется в печени в беназеприлат. Пик его концентрации наступает через час-полтора. Период полувыведения 10-11 ч. Начало действия – в течение часа, максимум – от 2 до 4 ч, продолжительность до 24 ч. Элиминация преимущественно почками. При ХПН коррекция дозы требуется от 30 мл/мин вдвое. Рекомендуемая начальная доза 10 мг один раз в день. Обычный интервал доз составляет 20-40 мг 1-2 раза в день (при необходимости). Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

РАМИПРИЛ – активное вещество рамиприл. Капсулы по 1,25, 2,5, 5 и 10 мг. Абсорбируется на 50-60%, присутствие пищи не уменьшает, но несколько замедляет абсорбцию. В результате биотрансформации образуется метаболит рамиприлат, более активный, чем рамиприл. Пик концентрации рамиприла наступает в течение часа, а активного метаболита через 3 ч. Т1/2 после приема разовой дозы рамиприла 5,1 ч, а его активного метаболита – 13-17 ч. Начало действия в интервале от одного до 2 ч, максимум от 4 до 6 ч, продолжительность около 24 ч. Элиминация на 60% почками и 40% внепочечным путем. При клиренсе креатинина меньше 40 мл/мин начальную дозу снижают вдвое. Рекомендуемая начальная доза 2,5 мг один раз в день. Обычный уровень 2,5-20 мг/день. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель.

КВИНАПРИЛ (аккупро) – активное вещество квинаприла гидрохлорид. Свободно растворим в растворяющих жидкостях. Таблетки по 5, 10, 20 и 40 мг.

Абсорбируется на 60%. Присутствие пищи не изменяет, но замедляет время наступления концентрации. В результате метаболизма образуются высокоактивный квинаприлат и малоактивные метаболиты. Пик концентрации квинаприла наступает в течение часа, а его метаболитов – в течение 2 ч. Начало эффекта – в течение часа, максимум от 2 до 4 ч; продолжительность зависит от дозы и приближается к 24 ч. Элиминация на 61% почками и остальное внепочечным путем. Рекомендуемая начальная доза – 10 мг 1 раз в день, обычная суточная доза 20-40 мг. При необходимости можно увеличивать дозу до 80 мг, разделяя на два приема. При клиренсе креатинина от 60 до 30 мл/мин рекомендуют снижать начальную дозу вдвое, а меньше 30 мл/мин – еще вдвое. Для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приема.

Противопоказания к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента:

• ангионевротический отек, особенно после применения любого из иАПФ;
• беременность (применение иАПФ во втором и третьем триместрах приводит к гипотензии плода, гипоплазии костей черепа, почечной недостаточности, анурии и даже смерти плода. Поэтому иАПФ должны быть отменены сразу же послеустановления беременности).

Особые указания:

• при системных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия) велик риск развития нейтропении или агранулоцитоза;
• у больных с билатеральным стенозом или стенозом в одной почке, а также с трансплантированной почкой велик риск развития почечной недостаточности;
• у больных с почечной недостаточностью доза должна быть уменьшена;
• у больных с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, когда функция почек зависит от активности РАС, возможно развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко острой почечной недостаточности со смертельным исходом;
• нарушение функции печени требует уменьшения дозы беназеприла, каптоприла, эналаприла, квинаприла и рамиприла (снижается метаболизм препаратов).

Нежелательные эффекты. Протеинурия развивается приблизительно у 1% больных, получающих более чем 150 мг каптоприла в день, из-за наличия сульфгидрильной группы. Протеинурия также была отмечена при применении эналаприла (0-1,4%) и лизиноприла (0,7%).

Редко, но встречается гепатотоксичность (холестаз и гепатонекроз) при применении каптоприла, эналаприла, лизиноприла.

Гипотензия развивается преимущественно у водо-солезависимых больных и/или после длительной диуретической терапии, диеты с ограничением соли, диарее, рвоте или у больных на диализе. При лечении этого осложнения восполняют объем жидкости физиологическим раствором.

Нейтропения (агранулоцитоз) развивается при применении высоких доз каптоприла у больных с коллагенозами (системный люпусный эритематоз и склеродермия) и нарушенной почечной функцией через 3-6 мес после начала лечения. Обычно количество лейкоцитов восстанавливается в течение 3 мес после отмены.

Ангионевротический отек (внезапное нарушение глотания и дыхания, одутловатости лица, губ, рук, охриплость), особенно после начальной дозы, требует отмены препарата.

Изменение биохимических показателей (увеличение уровней мочевины, креатинина, калия плазмы и уменьшение натрия) отличается преимущественно у больных с нарушенной функцией почек.

Кашель (непродуктивный, персистирующий) возникает в течение первой недели, приступообразный, доводит до рвоты. Проходит через несколько дней после отмены.

Лекарственное взаимодействие. Клинически значимо взаимодействие с алкоголем, диуретиками и другими гипотензивными средствами, которые способствуют высвобождению ренина или увеличению симпатической активности, приводя к значительному суммарному гипотензивному эффекту при постоянном назначении, а также при первом приеме, вызывая ортостатическую гипотензию между первым и пятым часами после приема. Для предупреждения этого эффекта рекомендуют отменить такие препараты за 2-3 дня перед назначением иАПФ и возобновить диуретики позже, если появится необходимость.

Нестероидные противовоспалительные средства конкурентно взаимодействуют с иАПФ, снижая гипотензивный эффект последних.

Калийсберегающие и калийзаменяющие препараты способствуют развитию гиперкалиемии.

Эстрогены за счет задержки жидкости могут уменьшать гипотензивный эффект иАПФ.

Комбинированное лечение иАПФ с препаратами лития приводит к увеличению концентрации лития и литиевой интоксикации, особенно при одновременном применении диуретиков.

Симпатомиметики могут конкурентно снижать гипотензивный эффект иАПФ.

Тетрациклины и антациды могут снижать абсорбцию некоторых иАПФ.