Антимикробные средства. Антифунгальные препараты

АМФОТЕРИЦИН В относится к амфотерным гаптенам. Для парентерального введения выпускают комплекс амфотерицина с натриевой солью дезоксихолиевой кислоты, обладающей значительной растворимостью в воде.

Антибиотик активен против многочисленных патогенных грибов – криптококков, бластомицетов, гистоплазм, на которые другие противогрибковые антибиотики не действуют даже в больших концентрациях.

К препарату устойчивы актиномицеты, нокардии, бактерии, вирусы, простейшие. В терапевтических концентрациях препарат действует фунгистатически. Наблюдается перекрестная устойчивость с нистатином и другими противогрибковыми средствами. Активность антибиотика снижается в присутствии двухвалентных ионов цистеина.

При введении внутрь амфотерицин В плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта; для создания в крови тех же концентраций препарата, что и при внутривенном введении, внутрь приходится принимать в 100 раз большую дозу. В вену вводят 0,5-1 мг/кг в сутки. Терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 6-8 ч. Т1/2 равен 20 ч. При медленном капельном введении препарата Т1/2 составляет 24-48 ч, при резко замедленном выведении из тканей (почечная недостаточность) Т1/2 достигает 15 дней. После введения препарата концентрация в перитонеальной, плевральной и синовиальной жидкостях наполовину меньше, чем в сыворотке крови. Антибиотик плохо проникает в бронхиальное дерево, цереброспинальную жидкость. С мочой выводится за сутки 3% полученной дозы. Это необходимо учитывать при хронических почечных заболеваниях (нефротоксичность). В крови антибиотик находится в связи с бета-липопротеинами (90-95%). За 7 дней из организма выделяется 20-40% препарата. Предполагают, что амфотерицин метаболизируется в тканях, но метаболиты его до сих пор не обнаружены.

Амфотерицин В является фунгистатиком, эффективным при генерализованных микозах (гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз, кандидасепсис и т.д.).

Препарат вводят капельно в вену в течение 4-6 ч, сначала в дозе 0,1 мг/кг, а затем при переносимости антибиотика и отсутствии побочных явлений ее увеличивают до 1 мг/кг. Препарат вводят через день или 2 раза в неделю (опасность кумуляции); обычно лечение продолжают 4-8 нед, за курс лечения больной получает 1 500 000-2 000 000 ЕД. Для ингаляций (микозы в легких) вводят по 50 000 ЕД (препарат растворяют в 10 мл воды для инъекций) 1-2 раза в день, продолжительность ингаляции 15-20 мин, курс лечения 10-14 дней. Мазь применяют местно (в 1 г ее содержится 30 000 ЕД), на кожу наносят ее 1-2 раза в день. Имеются препараты амфотерицина в виде липосом, что значительно снижает число побочных эффектов.

АМФОГЛЮКАМИН – водорастворимый препарат амфотерицина В для приема внутрь.

По фармакодинамике амфоглюкамин аналогичен амфотерицину В. Лечение начинают с назначения препарата внутрь по 200 000 ЕД 2 раза в сутки после еды. При хорошей переносимости и отсутствии побочного эффекта можно увеличить дозу до 500 000 ЕД 2 раза в день. При локализованном висцеральном кандидозе курс лечения продолжается 10-14 дней. При хроническом распространенном (гранулематозном) кандидозе и других глубоких микозах лечение может быть продлено до 3-4 нед.; необходим контроль содержания остаточного азота: при его уровне выше 40 мг% или появлении в моче белка и патологических элементов (эритроциты, лейкоциты, гиалиновые цилиндры, почечный эпителий) лечение необходимо прекратить.

КЕТОКОНАЗОЛ (низорал) также относится к синтетическим производным имидазола. Активен по отношению к грибам – C.tropicals, C.parapsilosis, Aspergillus, L.niger и др.

Антибиотик хорошо абсорбируется при приеме внутрь. После однократного приема 200 мг максимальная концентрация его в крови достигается через 2 ч. В крови препарат связан с белками (99%) и эритроцитами (15%), находится и в свободной форме – 1%. Данные о распределении препарата в тканях организма ограничены, но известно, что он проникает в цереброспинальную жидкость, поэтому его используют при лечении грибкового менингита. Антациды и циметидин, обильная еда угнетают всасывание препарата. За 4 сут выводится 70% принятого количества (57% – с калом, 13% – с мочой). Препарат подвергается окислительному О-дезалкилированию, окислительной деградации и ароматическому гидроксилированию. Выделяется в неизменном виде и в виде крупных неактивных метаболитов. Биоусвояемость находится в прямой зависимости от принятого количества. Т1/2 при дозе 200 мг составляет 2-4 ч, при повышении дозы увеличивается. Отмечены изменения метаболизма кетоконазола у больных с тяжелой и выраженной печеночной и почечной недостаточностью, хотя гемодиализ и не изменяет концентрацию препарата в крови.

Одним из серьезных побочных эффектов при внутривенном применении кетоконазола является поражение почек. Бессимптомное повышение активности трансаминаз наблюдается в 5-10% случаев. В одном случае из 10 000 независимо от дозы диагностируется гепатит. Факторами риска возникновения гепатита являются предшествующее заболевание печени, прием гепатотоксичных лекарств, длительность применения кетоконазола.

Кетоконазол противопоказан больным с заболеванием печени, беременным; он может применяться у беременных с большой осторожностью в виде наружных форм.

Вследствие воздействия на цитохром Р450 кетоконазол тормозит метаболизм варфарина, хлордиазепоксида, метилпреднизолона, циклоспорина с повышением нефротоксичности последнего. Рифампицин и изониазид ускоряют метаболизм кетоконазола, в то же время кетоконазол угнетает резорбцию рифампицина. Резорбция кетоконазола зависит от рН, поэтому антихолинолитики и Н2-блокаторы уменьшают его всасывание в желудке.

Кетоконазол показан при тяжелых системных микозах и грибковом сепсисе.

ФЛУКОНАЗОЛ (дифлюкам) относится к антифунгальным препаратам 3-го поколения, производным триазола. Препарат активен против различных видов грибов, особенно при системных микозах. Препарат в отличие от средств 2-го поколения (миконазола и кетоконазола) выпускается в различных лекарственных формах (мази, таблетки, растворы для парентерального введения). При приеме внутрь биодоступность составляет 90% и не зависит от приема пищи. Препарат лишь на 12% связан с белками, хорошо распределяется в органах и тканях – мокроте, моче, слюне, влагалище, цереброспинальной жидкости. До 70% препарата проникает через ГЭБ и хорошо накапливается в тканях мозга. Т1/2 равен 30 ч; до 80% препарата в неизменном виде экскретируется почками. В отличие от производных имидазола флуконазол не влияет на обмен эндогенных стероидов (кортизола, тестостерона). Побочные эффекты очень редки. При кандидозе полости рта и глотки применяют по 50 мг препарата в течение 7-10 дней, при кандидозе влагалища – 150 мг однократно. Высокая эффективность флуконазола и низкая частота побочных эффектов по сравнению с амфотерицином В и флуцитозином отмечены при лечении криптококкового менингита. В последнем случае используют дозы 200-400 мг в сутки в течение 6-8 нед.