Лекарственные препараты. Макролиды

Антибиотики, содержащие в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками, относят к макролидам. Эритромицин является первым среди макролидных антибиотиков. Он стал применяться в клинике с 1952 г. По химическому строению выделяют 3 группы макролидов. Появление новых макролидов вновь повысило интерес клиницистов к этим агентам, что по времени совпало с описанием атипичных пневмоний и выявлением их возбудителей, высокочувствительных к новым препаратам. Новые макролиды в отличие от эритромицина и олеандомицина имеют постоянную и высокую абсорбцию после приема внутрь и лишены побочных эффектов.

Кроме того, макролиды проявляют активность по отношению к легионеллам, дифтерийной палочке, возбудителю коклюша.

Эритромицин оказывает бактерицидный эффект на стрептококки группы А и пневмококк, а в больших концентрациях – на гемофильную палочку.

Активность макролидов против бактерий связана со структурой антибиотика. Так, 14-членные макролиды обладают более высокой бактерицидной активностью, чем 15-членные (азитромицин), по отношению к стрептококкам и В.pertussis. Кларитромицин наиболее активно воздействует на стрептококки, пневмококки и дифтерийную палочку, а азитромицин более чем в 8 раз активнее по отношению к H.influenzae и М.(В.)catarrhalis, энтеробактерий и Campilobacter jejuni.

Внутриклеточная концентрация эритромицина и йозамицина в 17 и 25 раз выше, чем в экстрацеллюлярной жидкости, что важно для лечения хламидиоза. Азитромицин и рокситромицин также накапливаются в очень высоких концентрациях в клеточных элементах, однако максимум концентрации наблюдается через 24-48 ч.

С помощью техники бронхоальвеолярного лаважа удалось показать, что азитромицин, кларитромицин и йозамицин очень хорошо накапливаются в жидкости эпителиальной подкладки, внутри альвеолярных макрофагов, полиморфноядерных клетках.

Макролиды хорошо распределяются в тканях легкого: после внутривенного введения 500 мг эритромицина его концентрация в биоптате легкого достигает 6,53 ± 3,18 мг/кг ткани, а после орального приема 1 г – 4 ± 2,14 мг/кг. Отмечается более высокое, чем у эритромицина, содержание кларитромицина в ткани легкого (17,47 ± 3,29 мг/кг), что связано с суммированием кларитромицина с его активным метаболитом 14-гидрокси-6-0-метилэритромицин. Для других макролидов (азитромицин и диритромицин) максимальная концентрация достигается через 72 и 96 и 12-24 ч соответственно. Для большинства бронхолегочных патогенов, за исключением H.influenzae, концентрация в паренхиме легких во много раз превышает МПК для этих бактерий. Примечательно, что легкие избирательно накапливают макролиды и концентрация в тканях многократно превышает плазменную (сывороточную).

Высокая активность макролидов при респираторной инфекции обусловлена активной диффузией антибиотиков в слизистую оболочку бронхов и бронхиальный секрет, причем концентрация эритромицина и спиромицина в слизистой оболочке бронхов достигает достаточно высоких величин, а при применении азитромицина его накопление здесь происходит очень интенсивно. Макролиды хорошо проникают в бронхиальный секрет и мокроту, что важно для таких бронхолегочных патогенов, как H.influenzae и М.(В.)catarrhalis.

В ткани предстательной железы и половых органах их концентрация колеблется от 30 до 80% плазменного содержания. Накопление рокситромицина в нейтрофилах и макрофагах сравнимо с цефалоспоринами и монобактамами. Препарат элиминируется в неизменном виде и в виде моно- и диметилированных метаболитов с фекалиями (53,4%), мочой (7,4%) и бронхиальным секретом. При тяжелой печеночной и почечной недостаточности, у лиц пожилого возраста и маленьких детей элиминация препарата замедляется в 1,5-2 раза, что требует коррекции дозы. Принимают при синуситах, бронхитах и бронхопневмониях, инфекции мочевых путей, простатитах по 300 мг 1-2 раза в сутки, а у лиц пожилого возраста и детей – по 150 мг в сутки.

КЛАРИТРОМИЦИН по фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам близок к рокситромицину. Его антибактериальный спектр аналогичен эритромицину. Штаммы S.aureus и S.epidermidis, резистентные к эритромицину, устойчивы к кларитромицину. Однако он более активен, чем эритромицин, по отношению к стрептококкам. К нему чувствительны штаммы Campilobacter spp. (H.pilori), H.influenzae. Активность его метаболита в 3 раза выше активности H.influenzae и H.parainfluenzae или самого кларитромицина. Отмечается высокая суммарная активность также против М.(В.)catarrhalis, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, Bordetella pertussis и B.burgdorfert, L.pneumophila и C.trachomatis и C.pneumoniae (TWAR). Имеется измеренная активность против микоплазмы.

Кларитромицин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако из-за эффекта “первого прохождения” через печень его биодоступность равна 55%. Фармакокинетика кларитромицина у европейцев и азиатов различается: у японцев метаболизм препарата замедлен, а Т1/2 примерно в 2-3 раза больше.

В организме кларитромицин метаболизируется с образованием активного 14-гидроксиметаболита, имеющего свои фармакокинетические параметры: более длинный Т1/2. Т1/2 кларитромицина колеблется от 2,6 и 4,4 ч, плазменный клиренс равен 42 и 64 л/ч, если применяются дозы 250 и 500 мг. При сравнении фармакокинетических показателей эритромицина и кларитромицина видно, что при приеме эквивалентных доз максимальная концентрация в крови и площадь под кривой концентрация – время соответственно в 3 и 5 раз выше, чем у эритромицина.

Метаболиты кларитромицина и сам препарат выделяются с мочой.

Концентрация кларитромицина в легких, слизистой оболочке носа и миндалин в 2-6 раз выше, чем в плазме, в 1,5 раза – в среднем ухе у детей. В легочной ткани при приеме 250 или 500 мг концентрация составила соответственно 8,8 и 17,5 мг/кг ткани, а в слизистой оболочке носа – 8,3, в миндалинах – 6,7 и в слюне – от 0,75 до 4 мг/л (при приеме 200 или 400 мг соответственно). Эти концентрации значительно выше, чем при приеме эритромицина.

Показания к применению кларитромицина: острые и хронические заболевания верхних и нижних дыхательных путей, инфекции кожи и ее придатков.

Применяют у европейцев при внебольничной инфекции по 250-500 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней, у детей – по 7,5 мг/кг дважды в день.

У азиатов рекомендуемая доза – 400 мг дважды в день, у детей – 10-15 мг/кг 2-3 раза в сутки.

При СПИДе и инфекции, вызванной M.avium, используют более высокие дозы: 1-2 г в сутки.

Коррекция дозы необходима при тяжелой почечной недостаточности; у больных с печеночной недостаточностью и у пожилых коррекцию дозы не проводят. При совместном приеме кларитромицина с теофиллином, карбамазепином незначительно увеличивалась концентрация последнего.

При изучении сравнительной эффективности в многоцентровых, двойных слепых рандомизированных исследованиях в Европе была выявлена равная активность кларитромицина с эритромицином, рокситромицином, йозамицином в лечении пневмоний. В аналогичных более многочисленных исследованиях при бронхитах кларитромицин оказался равным по эффективности йозамицину, ампициллину, цефаклору, цефуроксиму, цефиксиму.

АЗИТРОМИЦИН (сумамед) относится к антибиотикам близкой к макролидам группы азалидов. Синтезирован в 1983 г.

В отличие от макролидов азитромицин в терапевтических концентрациях оказывает бактерицидное действие на S.pyogenes, H.influenzae, B.catarrhalis. Кроме того, к азитромицину чувствительны бета-гемолитический стрептококк, пневмококк, умеренно чувствителен золотистый стафилококк. Азитромицин по влиянию на некоторые грамотрицательные бактерии превосходит другие макролидные антибиотики. Энтеробактерии менее чувствительны к азитромицину, проявляют высокую активность по отношению к хламидиям и микоплазмам.

Препарат устойчив в кислой среде и быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Мало связывается с белками плазмы крови, хорошо распределяется в органах и тканях, где достигает бактерицидных концентраций (концентрации в тканях легких, бронхиальном секрете, пазухах носа, миндалинах, почках и моче, предстательной железе, среднем ухе, коже и мягких тканях во много раз превышают концентрации в плазме крови). Препарат активно захватывается лейкоцитами и макрофагами и транспортируется в места воспаления. Т1/2 равен 10-12 ч; метаболизируется в печени и выделяется с желчью и меньше с мочой.

Показан при ангинах, отитах, синуситах, скарлатине, пневмониях и бронхитах, уретритах и цервицитах, инфекции кожи и подкожной клетчатки.

В многоцентровом исследовании, в котором больным с инфекцией нижних мочевых путей азитромицин давали 3 дня и рокситромицин в течение 10 дней, клиническая эффективность была примерно одинаковой (соответственно 91 и 87% больных).

Азитромицин применяют за 1 ч до или через 2 ч после еды по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки в течение 3-5 дней; детям дают по 100-250 мг в первые сутки и по 50-125 мг в сутки со 2-го по 5-й день в зависимости от возраста.