Лекарственные препараты. Цефалоспорины

К 1990 г. в клинической практике применяли около 60 цефалоспоринов. Были предложены различные классификации цефалоспоринов (оральные и парентеральные препараты, цефалоспорины I, II, III поколений и т.д.), но наиболее удобной для практического применения оказалась та, которая отражает антибактериальную активность, особенности кинетики, метаболизма и выведения лекарств. В зависимости от антибактериальной активности выделено 4 группы цефалоспоринов (Willians I., 1988).

К I группе отнесены цефалоспорины, обладающие преимущественно высокой активностью против грамположительных кокков, включая S.aureus, коагулазонегативные стафилококки, бета-гемолитический стрептококк; пневмококк и зеленящий стрептококк В. S.faecalis и faecium устойчивы к действию цефалоспоринов I группы, но чувствительны к другим препаратам. Цефалоспорины I группы обычно стабильны к действию стафилококковой бета-лактамазы, но они гидролизуются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий.

Ко II группе отнесены соединения, обладающие преимущественно высокой антибактериальной активностью против грамотрицательных бактерий группы энтеробактерий (E.coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter и др.) и воздействующие также на H.influenzae, N.gonorrhoeae, N.meningitidis, M.(B.) catarrhalis.

Цефалоспорины этой группы обычно резистентны к нескольким или ко всем образующимся бета-лактамазам и к нескольким хромосомальным бета-лактамазам, вырабатываемым грамотрицательными микроорганизмами. Отдельные цефалоспорины этой группы устойчивы к действию бета-лактамаз и других бактерий.

К III группе отнесены антибиотики с наибольшей активностью против синегнойной палочки и Acinetobacter. Отдельные цефалоспорины резистентны к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий.

IV группу составили антибиотики, активные против бактероидов и других анаэробов. Они не гидролизуются хромосомальными и трансферабельными бета-лактамазами, т.е. обладают очень выраженной стабильностью к действию бета-лактамаз.

Эта классификация отражает фармакологические особенности препаратов данного ряда. Выделяют соединения с типичной фармакокинетикой парентерально вводимых цефалоспоринов: T1/2 от 1 до 2 ч и преимущественно почечный путь экскреции (75-90%). Различают препараты, которые хорошо распределяются и прекрасно всасываются при приеме внутрь, а также те, которые имеют длительный период полуэлиминации. Наконец, выделяют соединения, которые активно метаболизируются (деацетилируются) в печени и почках больного. В большинстве случаев метаболит имеет меньшую антибактериальную активность.

Оральные цефалоспорины могут образовать отдельную группу. Отдельные цефалоспорины устойчивы к некоторым бета-лактамазам, продуцирующимся грамотрицательными бактериями. Антибактериальная активность по отношению к грамположительным бактериям ниже, чем у цефалоспоринов I группы, причем в последние годы активность снижается. При грамотрицательной инфекции они менее эффективны, чем препараты II группы. На синегнойную палочку и бактероиды оральные цефалоспорины не действуют.

По своему антибактериальному спектру цефалоспорины напоминают пенициллин. Однако спектр действия их гораздо шире, а главное – они действуют на штаммы, продуцирующие бета-лактамазы. Минимальная подавляющая концентрация, при которой судят о чувствительности бактерий к цефалоспоринам – цефалотину, цефазолину, цефамандолу, цефуроксиму, цефокситину, цифтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, цефтизоксиму, латамоксефу, – составляет 8 мг/л и менее, а для цефоперазона – менее 16 мг/л. Резистентными штаммами можно считать бактерии, которые продолжают рост и размножение при концентрации антибиотика в среде, равной или превышающей 32 мг/л для цефазолина, цефалотина, цефамандола, цефуроксима, цефокситина, цефтазидима и более 64 мг/л для таких препаратов, как цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим, латамокцеф, цефоперазон.

Изучение чувствительности различных штаммов золотистого стафилококка, являющегося наиболее частым возбудителем тяжелых гнойно-септических заболеваний, показало, что лишь 10% штаммов чувствительны к пенициллину (МПК пенициллина менее 0,06 мг/л); в случаях госпитальной инфекции 30-40% штаммов резистентны к метициллину (МПК метициллина более 16 мг/л), и лишь незначительное число пенициллиназопродуцирующих стафилококков оказались чувствительными к метициллину в низких концентрациях (МПК 4-8 мг/л). Среди цефалоспоринов наибольшей активностью отличается цефалоридин против пенициллиночувствительных и пенициллиназопродуцирующих штаммов, в меньшей мере – цефалотин и цефазолин. Во II, III и IV группах цефалоспоринов активность против золотистого стафилококка низкая, за исключением цефамандола. Незначительная активность имеется и у оральных цефалоспоринов, хотя с повышением концентрации антибиотиков в крови, естественно, увеличивается число случаев клинического выздоровления. Среди пенициллинов пенициллин- и метициллинрезистентные штаммы оказываются наиболее чувствительными к клоксациллину и флуклоксациллину. Таким образом, метициллинрезистентные штаммы в большинстве случаев малочувствительны почти ко всем цефалоспоринам.

Стрептококки, за исключением энтерококка, сохраняют высокую чувствительность к пенициллину, оральным цефалоспоринам и препаратам групп. Меньшая антибактериальная активность к группе стрептококков наблюдается у цефалоспоринов III и IV групп.

Группа стрептококков (S.agalacticae) является причиной инфекции в неонатальном периоде. Обычно они чувствительны к цефалоспоринам I и II групп, хотя и в больших концентрациях; чувствительность к оральным цефалоспоринам и препаратам III-IV групп низкая. Примерно 20% штаммов зеленящего и бычьего стрептококка резистентны не только к бензилпенициллину, но и к многим цефалоспоринам.

Энтерококки (S.faecalis и S.faecium) имеют низкую чувствительность к природному пенициллину и цефалоспоринам. На эти бактерии хорошо действуют аминопенициллины и ацилуреидопенициллины, к которым они сохраняют очень высокую чувствительность.

Энтеробактерий можно условно подразделить на 3 группы по способности к хромосомальной и бета-лактамазной продукции и их проницаемости. Эти факторы обусловливают чувствительность энтеробактерий к цефалоспоринам и остальным бета-лактамам.

Плазмидопосредованные вторичные бета-лактамазы за последние 20 лет являются причиной развития устойчивости изолятов энтеробактерий. У бактерий I группы (Е.coli, Salmonella, Shigella) наблюдается хорошая проницаемость для бета-лактамов. Продукция хромосомальных бета-лактамаз низкая. В этой группе при наличии плазмидопосредованных вторичных бета-лактамаз эти бактерии чувствительны к большинству цефалоспоринов.

Klebsiella резистентна к ампициллину и карбенициллину, умеренно чувствительна к оральным цефалоспоринам и цефалоспоринам I группы. В отличие от кишечной палочки клебсиелла (II группа) синтезирует бета-лактамазы IV класса, обладающие более сильной пенициллиназной активностью, чем бета-лактамазы I класса, вырабатываемые группой кишечной палочки.

По сравнению с бактериями II группы III группа бактерий (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, индолпозитивный протей) индуцирует выработку I класса бета-лактамаз, которые в присутствии бета-лактамных антибиотиков продуцируют новый носитель устойчивости. Поэтому данная группа бактерий резистентна к I группе цефалоспоринов и оральных препаратов (МПК 128 мг/л). Цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим и цефменоксим вместе с препаратами III и IV групп (исключая цефметазол и цефокситин) оказывают антимикробное действие против большинства бактерий этой группы in vitro. В присутствии цефокситина у ряда бактерий может стимулироваться продукция хромосомальных бета-лактамаз, которые могут инактивировать уреидо- и карбоксипенициллины.

H.influenzae, чувствительная или резистентная к ампициллину, продуцирующая бета-лактамазы, бывает довольно часто устойчивой к цефалоспоринам I группы и оральным препаратам. В этих случаях высокая эффективность наблюдается у цефалоспоринов II-III групп (МПК до 0,01 мг/л).

При тяжелых гнойно-септических состояниях в 10-16% случаев выделяют “неферментативные” грамотрицательные бактерии, главным образом синегнойную палочку и близкие к ней бактерии (Acinetobacter, P.maltophilia, P.pseudomallei, P.mallei и т.д.). Особенностями этой группы бактерий являются высокая смертность (при пневмонии и септицемии – до 50%), резистентность ко многим антибактериальным средствам, быстрая продукция устойчивых штаммов. P.aeruginosa резистентна (МПК более 128 мг/л) ко всем цефалоспоринам I группы и большинству антибиотиков II и IV групп вследствие продукции хромосомальных бета-лактамаз I класса и ферментов Sabuth-Abraham, а также из-за непроницаемости мембраны. Цефотаксим, цефтриаксон, цефпирон и латамокцеф обладают умеренной антибактериальной активностью (МПК 4-35 мг/л). Наибольшая чувствительность сохраняется к цефтазидиму, цефсулодину, цефоперазону. Штаммы синегнойной палочки, продуцирующие плазмидопосредованные бета-лактамазы (2% изолятов), резистентны к карбенициллину и азлоциллину, всем цефалоспоринам, за исключением антипсевдомонадных препаратов (цефтазидим, цефсулодин, цефоперазон). В последние годы описан новый механизм развития резистентности (8% изолятов), связанный с резким снижением проницаемости стенки бактерий к антибиотикам, ранее известным как карбенициллинрезистентные штаммы (МПК для карбенициллина более 128 мг/л). В этих случаях умеренная антибактериальная активность сохраняется лишь в группе антипсевдомонадных цефалоспоринов.

Остальные бактерии группы Pseudomonas, не относящиеся к синегнойной палочке, малочувствительны к большинству цефалоспоринов (цефалотину, цефамандолу, цефокситину). P.maltophilia умеренно чувствительна лишь к цефоперазону и моксалактаму, a P.pseudomallei – к цефотаксиму, цефтриаксону, цефтазидиму и цефоперазону. Бактерии, относящиеся к Acinetobacter, резистентны почти ко всем цефоспоринам II и III групп, a Flavobacterium умеренно реагируют на цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим.

B.fragilis и близкие соединения резистентны к пенициллину и цефалоспоринам I и к большинству препаратов II группы. Лишь часть изолятов В.fragilis чувствительна к цефотаксиму и цефтриаксону. Антибиотики III группы, как и цефалоспорины I и II групп, гидролизируются бета-лактамазами В.fragilis и близких к ней микроорганизмов. Лишь цефоперазон, цефтазидим и цефсулодин в больших дозах подавляют рост бактерий. Наибольшей активностью против этой группы анаэробных бактерий обладают цефалоспорины IV группы, особенно латамокцеф. Цефалоспорины IV группы обычно устойчивы против бета-лактамаз. Цефокситин обладает умеренной активностью, и около 10% изолятов бактерии резистентны к нему (МПК более 16 мг/л). Бактероиды, не относящиеся к группе B.fragilis (B.oralis, B.urealiticus, B.disiens, B.melaninogenicus и т.д.), высокочувствительны к пенициллину и цефалоспоринам.

Большинство штаммов (до 90%) фузобактерий ингибируются низкими концентрациями пенициллина (МПК более 0,5 мг/л), цефалоспоринов I и II групп (МПК от 0,06 до 0,5 мг/мл). Из остальных цефалоспоринов наиболее активны цефтазидим и цефотетан.

Клостридии умеренно чувствительны к цефалоспоринам. Минимальная подавляющая концентрация препаратов I, II, III и IV групп, за исключением цефтазидима, цефуроксима и цефалоридина, колеблется от 0,5 до 4 мг/мл.

Неспорообразующие грамположительные бактерии и анаэробные кокки сохраняют высокую чувствительность к цефалоспоринам (за исключением цефсулодина, моксалактама).

Особенности фармакокинетики цефалоспоринов таковы, что в плазме крови, за исключением пероральных препаратов, они прочно связываются с белками; большинство из них, кроме цефтриаксона, цефотетана, цефоницида и моксалактама, в пределах 1,5-2,5 ч выводятся из плазмы крови в виде либо активного вещества, либо метаболитов, обладающих антибактериальной активностью. Большинство препаратов выделяется с мочой, и лишь цефоперазон, цефтриаксон, цефотиам и моксалактам – с желчью, что используется при лечении инфекции желчевыводящих путей. Препараты хорошо распределяются в органах и тканях. Цефалоспорины II и III групп, моксалактам хорошо проникают через ГЭБ и накапливаются в цереброспинальной жидкости, хорошо проникают в кости и суставы.