Лекарственные препараты. Фторхинолоны

В 1962 г. был синтезирован первый представитель класса 4-хинолон-З-карбоновой кислоты – налидиксовая кислота, которая имеет ограниченный спектр антибактериальной активности. К ней быстро развивается резистентность, основное показание к применению – лечение инфекции мочевых путей. Только при введении молекулы фтора в производные хинолина удалось получить соединение с очень высокой антибактериальной активностью, широким спектром действия и очень хорошими фармакокинетическими характеристиками.

Различают монофторированные соединения (ципрофлоксацин, офлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, амифлоксацин, руфлоксацин), дифторированные (дифлоксацин, ломефлоксацин) и трифторированные (флероксацин, темафлоксацин). В клинической практике наиболее изучены и широко применяются монофторированные соединения.

В настоящее время фторхинолоны наряду с цефалоспоринами занимают ведущее место в лечении бактериальных инфекций.

Механизм действия фторхинолонов связан с воздействием на ДНК-гиразу, представляющую собой топоизомеразу второго типа, состоящую из 2 субъединиц А и 2 субъединиц Б. Топоизомеразы 2-го типа участвуют в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. ДНК-гираза вызывает негативную суперспирализацию, превращая ДНК в ковалентно закрытую циркулярную структуру, а также ведет к обратимому связыванию витков ДНК. Связывание фторхинолонов с ДНК-гиразой ингибирует реакции вторичного связывания после разрыва связей; возможно, фторхинолоны связываются также с ДНК, что приводит к гибели бактерий. Фторхинолоны имеют явное преимущество перед другими антибиотиками: они хорошо проникают в ткани, клетки (гранулоциты, макрофаги), обладают малым размером молекулы.

Фторхинолоны проявляют активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Наиболее высокая эффективность наблюдается против грамотрицательных аэробных бактерий, в частности против энтеробактерий. P.aeruginosae умеренно чувствительна к фторхинолонам: особенно активен ципрофлоксацин; МПК90 для большинства штаммов 2 мг/л и ниже. Все виды H.influenzae и В.(М.)catarrhalis чувствительны к фторхинолонам. Стафилококки более чувствительны к фторхинолонам, чем стрептококки.

Все фторхинолоны прекрасно всасываются при приеме внутрь, достигая максимальной концентрации через 1-3 ч; прием пищи несколько удлиняет всасывание, хотя не меняет Т1/2 и площадь под кривой концентрация – время (AUC). Антациды нарушают всасывание фторхинолонов. Препараты хорошо проникают во многие органы и ткани, а также клетки, причем концентрации равны сывороточным или превышают их.

Объем распределения колеблется от 90 до 300 л, а связывание с белками низкое (не более 30%). Фторхинолоны с разной интенсивностью метаболизируются в организме: биотрансформация пефлоксацина составляет 50-80%, ципрофлоксацина и эноксацина – 15-30%, норфлоксацина и офлоксацина – 10-15%. Ряд метаболитов активен в отношении некоторых микроорганизмов. Фторхинолоны медленно элиминируют из организма, наиболее высокий период полуэлиминации у пефлоксацина и офлоксацина. Выводятся фторхинолоны путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Однако для офлоксацина основной механизм элиминации почечный, для пефлоксацина – внепочечный, для ципрофлоксацина, норфлоксацина и эноксацина – почечный и внепочечный пути. Кинетика препаратов в значительной степени меняется при почечной недостаточности, а при циррозе печени – при применении пефлоксацина.

Распределение антибиотиков в легких прямо влияет на клиническую эффективность при бронхолегочной инфекции. Накопление в легочной ткани, альвеолярных макрофагах, эпителиальной жидкости выше, чем концентрация бета-лактамов. Отношение бронхиальный секрет/сыворотка для всех фторхинолонов выше 50%. Этот показатель у пенициллинов колеблется от 5 до 20%, у цефалоспоринов – 15-25%, у аминогликозидов – 20%. Другой показатель, определяющий внутритканевое распределение фторхинолонов, – отношение концентрации в биоптате легкого/сыворотка – превышает 1,7, а для всех бета-лактамов он колеблется от 0,35 до 0,55%. Концентрация фторхинолонов в альвеолярных макрофагах более 40 мг/л, что значительно превышает этот показатель при применении амоксициллина и других бета-лактамов (2 мкг/мл). Последнее связано с тем, что эноксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин угнетают метаболизм эуфиллина и клиренс его снижается, вследствие чего повышается риск развития токсического действия эуфиллина на ЦНС, поэтому дозу теофиллина необходимо снижать. Действие указанных препаратов подобно кофеину, циклоспорину, Н2-блокаторам. Офлоксацин не метаболизируется в печени и не влияет на метаболизм эуфиллина.

На всасывание хинолонов в ЖКТ значительно влияют пища, прием антацидов, содержащих алюминий и магний, и сукральфат. Так, одновременное назначение ципрофлоксацина и сукральфата снижает биодоступность хинолона на 21%. В случае применения ципрофлоксацина через 2 ч после приема сукральфата биодоступность составляет 51%. Прием ципрофлоксацина за 2 ч до сукральфата не влияет на биодоступность.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН (ципробай) является одним из наиболее активных и широко используемых препаратов этой группы.

К середине 80-х годов, по данным Европейского мультицентрового исследования, большинство штаммов S.aureus, в том числе MRSA и резистентные к гентамицину штаммы, были чувствительны к ципрофлоксацину: МПК50 была равна 0,32 и МПК90 – 0,59 мг/л.

К нему достаточно чувствительны S.faecium и S.faecalis, а также стрептококки группы А и В. Устойчивые и чувствительные к пенициллину S.viridans и пневмококк ингибировались ципрофлоксацином в концентрации 0,5-4 мг/л. Отмечена высокая активность против клебсиеллы (МПК50 и МПК90 0,03 и 0,25 мг/л), Serratia spp. (МПК50 и МПК90 0,06 и 0,12 мг/л), энтерококков, P.mirabilis и P.vulgaris (МПК90 0,03 мг/л), H.influenzae (МПК90 0,016 мг/л), М.(В.)catarrhalis (МПК90 0,03 мг/л).

Ципрофлоксацин очень хорошо проникает в различные органы и ткани, клетки: в мокроту – до 100%, в плевральную жидкость – 90-80%, в ткань легкого – до 200-1000%. Он в больших количествах накапливается в миндалинах (до 90-550%) и в воспалительной жидкости.

У пожилых людей меняется фармакокинетика ципрофлоксацина: наблюдаются более высокие концентрации препарата и показатель AUC, хотя T1/2 остается прежним. У больных ХПН меняется кинетика ципрофлоксацина, имеется линейная зависимость между почечным клиренсом ципрофлоксацина и скоростью клубочковой фильтрации. При циррозе печени параметры фармакокинетики существенно не меняются.

При инфекциях дыхательных путей применяют по 250-500 мг 2 раза в сутки внутрь или по 200 мг дважды внутривенно.

ПЕФЛОКСАЦИН (пефлацин, абактал) относится к фторхинолонам, проявляющим высокую активность против Enterobacteriaceae, грамотрицательных кокков и различную активность против других грамотрицательных бактерий и семейства Pseudomonas. Грамположительные стафилококки и стрептококки менее чувствительны к пефлоксацину, чем грамотрицательные бактерии: МПК90 колеблется от 0,5 до 8 мг/л. Для золотистого стафилококка и пневмококка она составляет соответственно 0,5 и 8 мг/л. Пефлоксацин проявляет весьма высокую активность против внутриклеточно располагающихся бактерий (хламидий, легионелл, микоплазм).

Пефлоксацин очень хорошо всасывается при приеме внутрь, и его максимальная концентрация прямо пропорциональна дозе принятого внутрь или введенного внутривенно препарата. Он равномерно распределяется в органах и тканях, в том числе костях. В бронхиальном секрете его содержание составляет 72-120%. В больших количествах накапливается в коже, мышцах, фасциях, перитонеальной жидкости, в органах брюшной полости, предстательной железе, проникает через ГЭБ.

Пефлоксацин активно метаболизируется в печени с появлением активных соединений: N-диметилпефлоксацина (норфлоксацина), N-оксидпефлоксацина, оксодиметилпефлоксацина и др. Препарат элиминируется почками и частично выделяется с желчью, вследствие чего у больных легкой и среднетяжелой ХПН не требуется коррекции дозы препарата. У больных циррозом печени кинетика препарата меняется с увеличением Т1/2 примерно в 2,3-3 раза и снижением объема распределения.

Применяют по 400 мг 2 раза в сутки внутрь или внутривенно. При тяжелом течении доза может быть увеличена вдвое. Среди других фторхинолонов особенно показан для лечения и профилактики инфекции желчевыводящих путей и перитонита.

ОФЛОКСАЦИН (флоксин, таривид) относится к монофторированным хинолонам. Его антимикробная активность близка к таковой у ципрофлоксацина, однако отмечается более высокая активность против золотистого стафилококка. В то же время офлоксацин имеет лучшие фармакокинетические параметры, лучшую биодоступность, более длительный период полуэлиминации и более высокие концентрации в сыворотке и тканях, хотя приводятся данные о его эквивалентности ципрофлоксацину.

Применяют преимущественно при инфекциях урогенитальной области, а также при респираторной инфекции по 200-400 мг 2-3 раза в день.