Антимикробные средства. Противовирусные препараты

Противовирусная терапия в целом остается еще недостаточно успешной. Это связано прежде всего с тем, что вирусы существуют внутри клеток и участвуют в их метаболизме. Появилась возможность влиять на вирусы, находящиеся внутри клеток. Трудность состоит в том, что симптомы болезни проявляются уже после того, как закончилась фаза максимального размножения вирусов. Поэтому в перспективе борьба с вирусной инфекцией будет состоять в ее профилактике или лечении контактировавших с больными лиц в инкубационном периоде болезни.

Многие соединения in vitro обладают противовирусной активностью. Однако в клинической практике нашло применение небольшое количество средств: препараты, применяемые для лечения вирусного гриппа А, герпетической и цитомегаловирусной инфекции, СПИДа и ВИЧ-инфекции, вирусоносительства человека, гепатита типа В.

МИДАНТАН (амантадин) – препарат, который, по-видимому, блокирует включение вируса в клетки хозяина. Его применяют преимущественно для профилактики вирусного гриппа, для чего вводят достаточно длительно в период эпидемии, когда риск заражения повышен, особенно у лиц с заболеванием сердца и легких. Прием препарата в начале клинических проявлений заболевания несколько укорачивает период лихорадки, уменьшает выраженность других симптомов. Продукция антител к вирусу гриппа уменьшается у добровольцев, принимающих препарат. Амантадин выделяется почками, и при ухудшении их функции необходимо снижение дозы.

Побочное действие проявляется диспепсическими явлениями, сонливостью, депрессией, тремором, повышенной возбудимостью, кожной сыпью. Осторожно следует назначать препарат больным эпилепсией и церебральным атеросклерозом. Для профилактики гриппа принимают внутрь по 0,1 г мидантана 2 раза в день в течение 10-15 сут.

ИНТЕРФЕРОН – полипептид, образующийся в организме человека и животных при заражении различными вирусами. Был получен из культуры клеток лейкоцитов человека. Интерферон в естественных условиях участвует в процессах выздоровления при инфекционных болезнях, обусловленных как РНК-, так и ДНК-содержащими вирусами. Препарат выпускается в ампулах по 2 мл (в сухом виде), его разводят дистиллированной водой. В каждый носовой ход вводят по 5 капель раствора 2 раза в сутки.

РЕМАНТАДИН – близкий аналог амантадина; in vitro более активен, чем амантадин. К селективным антивирусным препаратам относятся аналоги нуклеозидов.

АЦИКЛОВИР (зовиракс) относится к синтетическим аналогам пуриновых нуклеотидов и к селективным препаратам. Активен по отношению к Herpes simplex типа 1 и 2, Varicella zoster, вирусу Эпштейна-Барра и в меньшей степени цитомегаловирусу. Ацикловир взаимодействует с ДНК-полимеразой и блокирует репликацию ДНК. Отмечается селективность действия ацикловира по отношению к ДНК-полимеразе Н.simplex.

Более 90% изолятов вируса Н.simplex типа 1 чувствительны к концентрации ацикловира менее 0,9 мкг/мл, а типа 2 – к концентрации менее 2,2 мкг/мл. Половина всех изолятов типа 1 и 2 чувствительны к концентрации ацикловира менее 0,2 и менее 0,7 мкг/мл соответственно. При применении препарата в виде капсул по 200-400 мг каждые 6 ч биодоступность ацикловира равна 15-20%, стационарная концентрация в крови зависит от дозы препарата и составляет 0,5 мкг/мл (для 200 мг) и 1,2 мкг/мл (для 400 мг).

T1/2 при оральном применении составляет 3,3 ч.

Имеются лекарственные формы для внутривенного введения, в виде мазей и кремов, глазных капель для наружного применения.

Фармакокинетика при внутривенном применении несколько отличается от лекарства, применяемого в виде капсул, и зависит от дозы и возраста больных. При внутривенной инфузии в течение 1 ч каждые 8 ч у взрослых в дозе 5 мкг/кг максимальная концентрация в крови составляет 10 мкг/мл и стационарная концентрация – 0,7 мкг/мл. Аналогичного содержания в крови препарата у детей до 1 года можно достичь, применяя ацикловир в дозе 250 мг каждые 8 ч. При таком способе введения с белком связывается от 9 до 33% препарата, концентрация в цереброспинальной жидкости составляет 50% от содержания в крови. От 60 до 90% препарата выделяется с мочой в неизменном виде, остальные метаболиты, экскретирующиеся с мочой, представлены 9-карбоксиметоксиметилгуанином. Тотальный клиренс равен 266 ± 81 мл/(мин•м2). Период полуэлиминации и дозы необходимо корректировать при величине клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин. Препарат проникает в грудное молоко. В амниотической жидкости его концентрация в 3-6 раз выше, чем в пуповине.

T1/2 и общий клиренс препарата увеличиваются по мере падения величины клубочковой фильтрации. Внутривенно применяют, если нет особых условий, по 5 мг/кг каждые 8 ч в течение 5-7 дней.

Местно используют препарат при герпетическом поражении глаз, кожи, половых органов, внутривенно или внутрь – при системной герпетической инфекции, в том числе при менингите, у больных с иммунодефицитом и герпетическим поражением легких. Последнее часто наблюдают у больных с пересаженными органами и тканями при массивной цитостатической терапии.

ГАНЦИКЛОВИР является аналогом ациклического нуклеозида, близким по структуре к ацикловиру. Обладает специфической активностью против цитомегаловируса. К ганцикловиру чувствительны вирусы H.simplex типа 1 и 2, Varicella zoster, вирус Эпштейна – Барра. Вирус цитомегалии ингибируется in vitro в концентрации 5-10 мкмоль/л. В клетках легких эмбриона, инфицированных вирусом цитомегалии, концентрация ганцикловира в 10 раз выше, чем в здоровых клетках (2-8 и 0,1-0,5 пкмоль/10 клеток). Ганцикловир-трифосфат обладает большей аффинностью к ДНК-полимеразе вируса цитомегалии, чем к аналогичному ферменту человека: подавление полимеразы вируса достигается в 10 раз меньшей концентрацией ганцикловира. Препарат стабилен и хорошо персистирует в инфицированных вирусом клетках. По сравнению с ацикловиром концентрация ганцикловира в клетках, инфицированных цитомегаловирусом, в 30 раз выше.

Биодоступность ганцикловира низкая (3-6%), максимальная концентрация составляет 2,0 ± 0,6 мкмоль/л и 3,0 ± 0,9 мкмоль/л при дозе 10 и 20 мг/кг соответственно. Концентрация в цереброспинальной жидкости колеблется от 24 до 70% концентрации в сыворотке, причем она может повышаться при длительном лечении. В легких и печени концентрация ганцикловира такая же, как в сердце и крови, но в почечной ткани – в 3-6 раз выше. T1/2 составляет 2-3 ч, при длительном применении препарат не накапливается в организме, хотя период полуэлиминации становится короче. Выделяется преимущественно с мочой, причем клиренс препарата прямо коррелирует с клиренсом креатинина. При ХПН необходима коррекция дозы препарата.

Применяют внутрь по 10-20 мг/кг каждые 6 ч у больных цитомегаловирусной инфекцией – у женщин и новорожденных (менингит и пневмония) и у пациентов со СПИДом, при котором нередко наблюдается ассоциация с цитомегаловирусом.

Побочные эффекты довольно часты: рвота, понос, лейко- и тромбоцитопении.

АДЕНОЗИНА АРАБИНОЗИД (видарабин, вира-А) относится к пуриновым нуклеозидам и является активным противовирусным агентом. После внутривенного применения препарат быстро превращается в арабинозил-гипоксантин, который быстро распределяется в тканях. После медленной инфузии препарата в дозе 10 мг/кг максимальная концентрация аденозина арабинозида в крови колеблется от 3 до 6 мкг/мл, а его метаболита – от 0,2 до 0,4 мкг/мл. T1/2 активного метаболита 3,3 ч, препарат хорошо проникает в цереброспинальную жидкость, где его содержание достигает 30% концентрации в крови. За сутки с мочой выделяется около 50% активного метаболита, остальные метаболиты и само лекарство выделяются с калом. Механизм действия аденозина арабинозида связан с включением нуклеотида в синтез и блокадой вирусной ДНК-полимеразы.

Препарат обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и in vitro против H.simplex типа 1 и 2 и in vitro проявляет активность по отношению к вирусу Varicella zoster. Обсуждается вопрос об его активности при вирусном гепатите типа В.

Установлена высокая эффективность препарата при вирусном герпетическом энцефалите, при герпетической инфекции у новорожденных.

Побочные эффекты – тошнота, рвота, анорексия, расстройства ЦНС, панцитопения.

РИБАВИРИН относится к пуриновым аналогам, обладающим антивирусной активностью: проявляет активность против респираторного синтициального вируса, гриппа, лихорадки Ласса и вируса иммунодефицита человека, что обусловлено множественным механизмом действия на белковый синтез вируса и проявляется высокой токсичностью. Препарат хорошо накапливается в клетках человека – эритроцитах, фибробластах, лимфобластах.

Биодоступность у больных с ВИЧ-инфекцией выше, чем у здоровых. Хорошо распределяется в органах и тканях. Концентрация в цереброспинальной жидкости составляет 73-113% плазменной при длительном приеме. Элиминируются препарат и его нетоксичные метаболиты через почки. В США администрация по контролю за качеством лекарств и пищевых продуктов (FDA) разрешила применять рибавирин у детей с инфекцией, вызванной респираторным синтициальным вирусом, в виде аэрозоля.

АЗИДОТИМИДИН (зидовудин, ретровир) является аналогом тимидина и представляет собой З'-азидо-З'-дезокситимидин, который способен блокировать некоторые этапы репликации вируса СПИДа. Одно из эффективных средств для лечения больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и вирусоносительства.

После внутривенного введения его биодоступность около 70%, а при приеме внутрь 60%; Т1/2 составляет 10 мин, общий клиренс – 1,7 л/мин. С мочой выводится около 18% в неизменном виде. Соотношение концентрации азидотимидина в цереброспинальной жидкости к сыворотке крови равно 3:4. Главным метаболитом является 5'-о-глюкуронид; его Т1/2 равен 1 ч. Плазменный клиренс 1900 мл/мин на 70 кг, почечный клиренс 350 мл/мин на 70 кг. С мочой выделяется 90% основного вещества и его неактивного метаболита. При внутривенной инфузии в дозе 1 мг/кг и приеме внутрь 2,6 мг/кг концентрация в сыворотке крови составляет 1,5-2 моль/л, соответственно при применении азидотимидина в дозе 2,5 и 5 мг/кг она была равна 4 и 6 моль/л, а при 5 и 10 мг/кг – 6-10 моль/л.

Применяют внутривенно в дозе 200 мг или внутрь от 0,5 до 1,5 мг/кг. Отмечена связь между эффективностью лечения, дозой препарата и концентрацией азидотимидина в крови.

Побочные эффекты: примерно у 1/4 больных – анемия, чаще макроцитарного характера, нейтропения. При применении вместе с ацетолитофеном побочные эффекты наблюдаются чаще. Отмечаются также головная боль, тошнота, сонливость, миалгии.